LITAK
Les gammes de produits
Remboursable
Sur prescription seulement
Forme :
Solution injectable
Catégories :
Cancérologie et hématologie, Antinéoplasiques, Antimétabolites, Analogues de la purine, Cladribine
Principes actifs :
Cladribine
Leucémie à tricholeucocytes
Adulte de plus de 18 ans . Leucémie à tricholeucocytes. Voie SC (implicite)
0.14 mg par kilo par jour en injection SC pendant 5 jours.
ou 0.07 ml par kilo par jour en injection SC pendant 5 jours.
Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).
Voie SC
INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Vision floue ou double, ou perte de vision, difficulté à parler, faiblesse dans un bras ou une jambe, changement dans la façon de marcher ou problèmes d'équilibre, engourdissement persistant, diminution perte de sensation, perte de mémoire ou de confusion.
- Signes d'infection (par exemple des symptômes pseudo-grippaux ou de la fièvre) pendant ou après le traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, étourdissements).
CONTRACEPTION
: utiliser une méthode de contraception (pour les hommes et les femmes)
pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent son arrêt.
NE PAS ALLAITER pendant le traitement et durant les 6 mois qui suivent son arrêt.
Anxiété
Arthrite
Douleur
Epistaxis
Erythème
Flatulence
Hémorragie
Hypotension artérielle
Insomnie
Oedème
Tachycardie
Urticaire
Pétéchie
Myalgie
Arthralgie
Douleur osseuse
Pneumopathie interstitielle
Augmentation de la bilirubine
Malaise
Augmentation des transaminases
Douleur cutanée
Essoufflement
Douleur gastro-intestinale
Prurit cutané
Souffle cardiaque
Ischémie myocardique
Tumeur maligne secondaire
Mucite
Anémie hémolytique
Cachexie
Conjonctivite
Pharyngite
Phlébite
Confusion
Ataxie
Paresthésie
Somnolence
Léthargie
Polyneuropathie
Acidose métabolique
Fibrillation auriculaire
Hyperuricémie
Iléus
Insuffisance cardiaque
Insuffisance hépatique
Insuffisance hépatique sévère
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale aiguë
Occlusion intestinale
Trouble neurologique
Syndrome de Lyell
Syndrome de Stevens-Johnson
Hyperéosinophilie
Oedème facial
Trouble du langage
Apoplexie
Syndrome de lyse tumorale
Réaction du greffon contre l'hôte
Décompensation cardiaque
Infarctus cérébrovasculaire
Eruption cutanée érythémateuse
Réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle
Trouble de la déglutition
Blépharite
Cholécystite
Dépression
Embolie pulmonaire
Convulsion épileptique
Amylose
Infection à Pneumocystis carinii
Infection à Toxoplasma gondii
Pneumonie
Septicémie
Infection à Mycobactéries atypiques
Infection à cytomégalovirus
Réduction du nombre de lymphocytes CD8
Réduction du nombre de lymphocytes CD4
Infection à Candida
Anémie hémolytique auto-immune aiguë
Infection à Herpes virus
Infection à Listeria
LEMP
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables très fréquents observés au cours des trois essais cliniques les plus importants de la cladribine chez 279 patients traités dans diverses indications et chez 62 patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes (LT) ont été la myélosuppression, en particulier une neutropénie sévère (41 % (113/279), LT 98 % (61/62)), une thrombopénie sévère (21 % (58/279), LT 50 % (31/62)) et une anémie sévère (14 % (21/150), LT 55 % (34/62)), ainsi qu'une immunodépression/lymphopénie sévère (63 % (176/279), LT 95 % (59/62)), des infections (39 % (110/279), LT 58 % (36/62)) et une fièvre (jusqu'à 64 %).
Une fièvre non documentée a été observée après traitement par cladribine chez 10 à 40 % des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, alors qu'elle est rarement observée chez les patients souffrant d'autres affections néoplasiques. Les éruptions cutanées (2 à 31 %) sont principalement décrites chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments connus pour provoquer des éruptions (antibiotiques et/ou allopurinol). Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que nausées (5 à 28 %), vomissements (1 à 13 %) et diarrhée (3 à 12 %), ainsi qu'une fatigue (2 à 48 %), des céphalées (1 à 23 %) et une perte d'appétit (1 à 22 %) ont été rapportés au cours du traitement par la cladribine. La cladribine ne devrait pas provoquer d'alopécie ; une alopécie discrète et transitoire a été observée pendant quelques jours chez 4/523 patients au cours du traitement, mais cet effet n'a pas pu être clairement associé à la cladribine.
Présentation des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables rapportés sont cités dans le tableau ci-après par ordre de fréquence et par classe de système d'organe. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). En ce qui concerne la sévérité, voir le texte figurant au-dessous du tableau.
* voir section descriptive ci-dessous.
Description de certains effets indésirables
Effets indésirables non hématologiques
Les effets indésirables non hématologiques sont généralement d'intensité légère à modérée. Le traitement des nausées par des antiémétiques n'est habituellement pas nécessaire. Les effets indésirables impliquant la peau et le tissu cellulaire sous-cutané sont principalement légers ou modérés et transitoires, cédant habituellement dans l'intervalle de 30 jours entre les cycles.
Numérations globulaires
Les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes active ayant la plupart du temps des numérations globulaires faibles, en particulier un faible nombre de neutrophiles, plus de 90 % des patients présentent des neutropénies transitoires sévères (< 1,0 x 109/l). L'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétique n'améliore pas la récupération des neutrophiles et ne diminue pas l'incidence de fièvre. Une thrombopénie sévère (< 50 x 109/l) est observée chez environ 20 à 30 % des patients. Une lymphopénie durant plusieurs mois et une immunodépression s'accompagnant d'un risque accru d'infection sont prévisibles. La récupération des lymphocytes T cytotoxiques et de cellules tueuses naturelles intervient dans un délai de 3 à 12 mois. La récupération complète des lymphocytes T auxiliaires et des lymphocytes B peut nécessiter jusqu'à 2 ans. La cladribine entraîne une réduction sévère et prolongée des lymphocytes CD4+ et CD8+. Aucune expérience n'est à ce jour disponible concernant les éventuelles conséquences à long terme de cette immunodépression.
Infections
Des lymphopénies prolongées et sévères ont été rapportées dans de rares cas, mais elles n'ont pas été associées à des complications infectieuses tardives. Les complications sévères très fréquentes, avec dans certains cas une issue fatale, sont les infections opportunistes (p.ex. à Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomégalovirus et mycobactéries atypiques). Quarante pour cent des patients traités par LITAK à raison de 0,7 mg/kg de poids corporel par cycle ont développé des infections. Ces infections ont été en moyenne plus sévères que celles développées par 27 % des patients traités par une dose plus faible, à savoir 0,5 mg/kg de poids corporel par cycle. Quarante-trois pour cent des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes ont développé des complications infectieuses sous le schéma posologique standard. Un tiers de ces infections ont été considérées comme sévères (p.ex. septicémie, pneumonie). Au moins 10 cas d'anémie hémolytique auto-immune aiguë ont été signalés. Tous les patients concernés ont été traités avec succès par corticoïdes.
Effets indésirables graves rares
Les effets indésirables graves tels que iléus, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, décompensation cardiaque, apoplexie, troubles neurologiques du langage et de la déglutition, syndrome de lyse tumorale s'accompagnant d'une insuffisance rénale aiguë, réaction du greffon contre l'hôte post-transfusionnelle, syndrome de Stevens-Johnson/Lyell (nécrolyse épidermique toxique), anémie hémolytique, hyperéosinophilie (avec éruption cutanée érythémateuse, prurit et œdème facial) sont rares.
Issue fatale
La majorité des décès associés au médicament sont dus à des complications infectieuses. Les autres événements rares à issue fatale, associés à la chimiothérapie par LITAK, ont été les tumeurs malignes secondaires, les infarctus cérébrovasculaires et cardiovasculaires, la réaction du greffon contre l'hôte due à des transfusions multiples de sang non irradié, ainsi que le syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, acidose métabolique et insuffisance rénale aiguë.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
Alerte ANSM du 04/12/2017 :
- Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), d'évolution parfois fatale, ont été rapportés chez des patients traités par la cladribine.
- Une association entre la cladribine et une lymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas.
Voir plus
Grossesse
La cladribine provoque des malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. La tératogénicité et la mutagénicité de la cladribine ont été démontrées dans des études précliniques effectuées chez l'animal et des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires humaines. La cladribine est contre-indiquée pendant la grossesse.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par la cladribine et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cladribine. Les femmes qui deviennent enceintes lors d'un traitement par LITAK doivent être informées des risques encourus par le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si dispose pas de données concernant le passage de la cladribine est excrétée dans le lait maternel. En raison d'un risque de survenue d'effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par la cladribine et jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cladribine.
Fertilité
Les effets de la cladribine sur la fertilité n'ont pas été étudiés chez l'animal. Cependant, une étude de toxicité menée chez le singe cynomolgus a montré que la cladribine inhibe la maturation des cellules à régénération rapide, notamment les cellules testiculaires. Les effets sur la fertilité humaine ne sont pas connus. On peut s'attendre à ce que les agents antinéoplasiques, comme la cladribine, qui interfèrent avec la synthèse de l'ADN, l'ARN et des protéines, produisent des effets délétères sur la gamétogenèse humaine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Il doit être conseillé aux hommes traités par la cladribine de ne pas procréer jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement et de se renseigner sur une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement en raison du risque d'hypofertilité lié au traitement par la cladribine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
La cladribine est une substance antinéoplasique et immunosuppressive qui peut entraîner des effets indésirables toxiques sévères, tels que myélosuppression et immunodépression, lymphopénie durable et infections opportunistes. Les patients traités par la cladribine doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe de toxicité hématologique et non hématologique.
Une prudence particulière est recommandée ainsi qu'une évaluation soigneuse du rapport bénéfices / risques si l'administration de cladribine est envisagée chez des patients ayant un risque accru d'infection, une insuffisance ou infiltration médullaire avérée, un traitement myélosuppresseur antérieur, ainsi que chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique suspectée ou avérée. Les patients présentant une infection active doivent être traités pour leur pathologie sous-jacente avant de recevoir un traitement par la cladribine. Bien qu'une prophylaxie anti-infectieuse ne soit généralement pas recommandée, elle peut être bénéfique chez les patients immunodéprimés avant l'instauration du traitement par la cladribine ainsi que chez les patients avec une agranulocytose préexistante.
En cas de toxicité sévère, le médecin doit envisager le report ou l'arrêt du traitement par la cladribine jusqu'à la résolution des complications graves. En cas d'infection, une antibiothérapie doit être instaurée si elle est cliniquement nécessaire.
Il est recommandé d'administrer aux patients traités par la cladribine des composants / produits cellulaires sanguins irradiés afin d'éviter une réaction du greffon contre l'hôte (GVH)post-transfusionnelle.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après utilisation de cladribine. Des cas de LEMP ont été rapportés de six mois à plusieurs années après un traitement par cladribine. Une association avec la lymphopénie prolongée a été rapportée dans plusieurs de ces cas. Un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux ou une aggravation de ces signes ou symptômes.
Le diagnostic d'une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau et un dosage de l'ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d'un test de dépistage du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d'écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi. Les patients pour lesquels une LEMP est suspectée ne devraient plus recevoir de traitement par cladribine.
Tumeurs malignes secondaires
Comme pour les autres analogues nucléosidiques, le traitement par la cladribine est associé à une myélosuppression et une immunodépression sévère et prolongée. Le traitement par ces agents est associé à la survenue de tumeurs malignes secondaires. Les tumeurs malignes secondaires sont prévisibles chez les patients souffrant de leucémie à tricholeucocytes. Leur fréquence varie considérablement, de 2 à 21 %. Le risque maximum est atteint 2 ans après le diagnostic, avec une médiane comprise entre 40 et 66 mois. Les fréquences cumulées de tumeurs malignes secondaires sont de 5 %, 10 à 12 % et 13 à 14 % respectivement 5 ans, 10 ans et 15 ans après le diagnostic de leucémie à tricholeucocytes. Après l'administration de cladribine, l'incidence de tumeurs malignes secondaires est comprise entre 0 % et 9,5 % après une période d'observation médiane de 2,8 à 8,5 ans. La fréquence des tumeurs malignes secondaires après traitement par LITAK a été de 3,4 % chez l'ensemble des 232 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes traités, pendant une période de 10 ans. L'incidence la plus élevée de tumeurs malignes secondaires avec LITAK a été de 6,5 % après un suivi médian de 8,4 ans. Les patients traités par la cladribine doivent donc bénéficier d'une surveillance régulière.
Toxicité hématologique
Au cours du premier mois suivant le traitement, la myélosuppression est particulièrement importante et des transfusions de globules rouges ou de plaquettes peuvent s'avérer nécessaires. Les patients qui présentent des symptômes de myélosuppression doivent être traités avec prudence car une insuffisance médullaire prolongée est prévisible. Les risques et bénéfices thérapeutiques doivent être scrupuleusement évalués chez les patients qui présentent des infections actives ou suspectées. Le risque de myélotoxicité sévère et d'immunodépression durable est augmenté chez les patients avec une infiltration médullaire associée à la maladie ou ayant reçu préalablement un traitement myélosuppresseur. Une réduction de la dose et une surveillance régulière du patient sont nécessaires dans ce cas. La pancytopénie est normalement réversible et l'intensité de l'aplasie médullaire est dose-dépendante. Une augmentation de l'incidence des infections opportunistes est prévisible pendant le traitement par cladribine et au cours des 6 mois suivants. Une surveillance attentive et régulière de la numération sanguine périphérique est essentielle pendant le traitement par cladribine et au cours des 2 à 4 mois suivants afin de détecter les effets indésirables potentiels et les complications du traitement (anémie, neutropénie, thrombopénie, infections, hémolyse ou saignements) et de surveiller la récupération hématologique. Une fièvre d'étiologie inconnue est fréquente chez les patients traités pour une leucémie à tricholeucocytes ; elle se manifeste principalement pendant les 4 premières semaines de traitement. L'origine des événements fébriles doit être recherchée par des examens biologiques et radiologiques appropriés. Moins d'un tiers des événements fébriles sont associés à une infection documentée. En cas de fièvre associée à une infection ou une agranulocytose, il convient d'instaurer une antibiothérapie.
Insuffisance rénale et hépatique
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de LITAK chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. L'expérience clinique est très limitée et l'innocuité de LITAK chez ces patients n'a pas été établie (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).
La prudence s'impose en cas de traitement chez des patients avec une insuffisance rénale ou hépatique connue ou suspectée. Chez tous les patients traités par LITAK, une évaluation régulière de la fonction rénale et hépatique est conseillée selon le contexte clinique.
Personnes âgées
Le traitement des personnes âgées doit s'accompagner d'une évaluation individuelle et d'une étroite surveillance des numérations globulaires ainsi que des fonctions rénale et hépatique. En raison des risques, une évaluation au cas par cas est nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Prévention du syndrome de lyse tumorale
Chez les patients avec une charge tumorale élevée, un traitement prophylactique par l'allopurinol visant à contrôler les taux sériques d'acide urique ainsi qu'une hydratation adéquate ou accrue doivent être instaurés 24 heures avant le début de la chimiothérapie. Une dose orale quotidienne de 100 mg d'allopurinol est recommandée pendant une période de 2 semaines. En cas d'accumulation sérique d'acide urique au-dessus des valeurs normales, la dose d'allopurinol pourra être augmentée à 300 mg/jour.
Fertilité
Il doit être conseillé aux hommes traités par cladribine de ne pas procréer au cours des 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement doit êtreenvisagée en raison du risque d'hypofertilité lié au traitement par cladribine (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).
Insuffisance médullaire
Traitement immunosuppresseur
Surveillance hématologique
Insuffisance rénale (50 < Clcr < 80 ml/mn)
Insuffisance hépatique légère
Infection
Lymphopénie
Trouble neurologique
Trouble cognitif
Trouble du comportement
LEMP
Surveillance NFS
Fièvre
Surveillance fonction rénale
Surveillance fonction hépatique
Patient âgé
Homme fertile
Patiente en âge de procréer
LITAK a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si des effets indésirables pouvant avoir une incidence sur les performances du patient se produisent (par ex., des étourdissements, très fréquents, ou une somnolence, pouvant résulter de l'anémie, très fréquente), il doit être conseillé aux patients de ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.
En raison de l'augmentation potentielle de la toxicité hématologique et de la myélosuppression, la cladribine ne doit pas être administrée en même temps que d'autres médicaments myélosuppresseurs. Aucune influence de la cladribine sur l'activité des autres antinéoplasiques n'a été observée in vitro (p.ex. doxorubicine, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) et in vivo. Une étude in vitro a toutefois mis en évidence une résistance croisée entre la cladribine et la moutarde à l'azote (chlorméthine) ; en ce qui concerne la cytarabine, un auteur a décrit une réaction croisée in vivo sans perte d'activité.
Compte tenu de la similitude du métabolisme intracellulaire, une résistance croisée avec d'autres analogues nucléosidiques, comme la fludarabine ou la 2'-désoxycoformycine peut se produire. L'administration simultanée d'analogues nucléosidiques et de cladribine est donc déconseillée.
Les corticoïdes ayant augmenté le risque d'infections sévères en cas d'utilisation simultanée avec la cladribine, il convient de ne pas les administrer en même temps que la cladribine.
Comme des interactions avec les médicaments qui subissent une phosphorylation intracellulaire, comme les antiviraux, ou avec les inhibiteurs de la capture de l'adénosine sont prévisibles, l'utilisation concomitante de ces médicaments avec la cladribine est déconseillée.
Cladribine (LITAK®, LEUSTATINE® ) : Risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
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LIPOMED
Hegenheimer Strasse 2
79576
Weil-sam-Rhein
Code UCD7 : 9271456
Code UCD13 : 3400892714561
Code CIS : 60427957
T2A médicament : Oui
Laboratoire exploitant : LIPOMED
Prix vente TTC : 378.95€
Taux de TVA : 2.1%
TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Non
Base de remboursement : 378.95€
Taux SS : 100%
Agréments collectivités : Oui
Code acte pharmacie : PH1
Date AMM : 14/04/2004
Rectificatif AMM : 07/03/2018
Marque : LITAK
Gamme : Sans gamme
Code GTIN13 : 3400936406681
Référence LPPR : Aucune
LITAK 2 mg/ml, solution injectable, boîte de 5 flacons de 5 ml