IMUREL 25 mg cp

Contraception chez l'homme et la femme

En raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité), comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement, si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse.

Grossesse

L'azathioprine est tératogène chez l'animal.

Il existe un passage transplacentaire de l'azathioprine et de ses métabolites, qui peut être important.

Dans l'espèce humaine, plusieurs centaines d'observations de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence, à ce jour, d'augmentation substantielle du risque global de malformation majeure. Des retards de croissance intra-utérine, des accouchements prématurés et des faibles poids de naissance sont rapportés en cas d'exposition in utero à l'azathioprine, particulièrement en association avec des corticostéroïdes.

Néanmoins, un risque accru d'infection materno-foetale est possible.

De plus, en raison des données de toxicologie préclinique (et notamment la génotoxicité) et des anomalies chromosomiques transitoires observées dans les lymphocytes d'enfants exposés in utero :

·         comme avec toute chimiothérapie cytotoxique, des mesures contraceptives adéquates sont recommandées si l'un des partenaires est traité par azathioprine et tous les patients doivent être informés de l'intérêt de discuter de façon anticipée avec leur médecin en cas de projet de grossesse ;

·         l'azathioprine ne doit pas être administrée chez la femme enceinte ou lors d'un désir de grossesse, sans réévaluation minutieuse de la nécessité du traitement et sans considérer la possibilité d'alternative thérapeutique plus sûre.

Ainsi, si la pathologie maternelle permet de l'envisager, une suspension du traitement au cours de la grossesse est souhaitable, dans la mesure où les données sur le suivi à long terme des enfants de mères traitées sont insuffisantes.

Un nouveau-né de mère traitée par l'azathioprine en fin de grossesse peut présenter une anémie, une leucopénie, une lymphopénie et/ou une thrombopénie. Ces anomalies sont dose-dépendantes et habituellement transitoires. Afin d'éviter l'apparition de ces effets, une diminution de la posologie maternelle, lorsque cela est possible, est souhaitable, ces manifestations étant plus fréquentes en cas de leucopénie maternelle ou d'une concentration élevée en 6-TGN au 3ème trimestre. Une numération formule sanguine sera réalisée chez le nouveau-né. Le risque d'immunodépression néonatale conduit, par mesure de prudence, à différer l'administration de vaccins atténués vivants après 6 mois de vie.

Une cholestase gravidique a été occasionnellement associée au traitement par azathioprine. Un diagnostic précoce et un arrêt du traitement par azathioprine peuvent minimiser l'impact sur le foetus. Néanmoins, une évaluation méthodique des bénéfices pour la mère et de l'impact sur le foetus doit être réalisée si le diagnostic de cholestase gravidique est confirmé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Allaitement

Les métabolites actifs de l'azathioprine passent en faible quantité dans le lait des femmes traitées mais ne sont pas détectables chez les nouveau-nés allaités. Dans un groupe restreint de nourrissons allaités, aucun effet indésirable n'a été observé. Cependant des effets hématologiques (leucopénie) ou immunosuppresseurs (sensibilité aux infections) ne peuvent être exclus.

En conséquence, la décision d'allaiter ne peut être prise qu'au cas par cas, après avoir mis en balance les bénéfices potentiels de l'allaitement avec les risques potentiels de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson, en prenant en compte la posologie d'azathioprine, les traitements immunosuppresseurs associés et l'état de santé du nouveau-né (faible poids de naissance, prématurité, présence d'une cytopénie néonatale…).

Si la décision d'allaiter est prise, une numération formule sanguine à la recherche d'une leuconeutropénie sera réalisée chez le nouveau-né après deux semaines d'allaitement, et systématiquement en cas de signes d'infection.

Fertilité

Les effets de l'azathioprine sur la fertilité ne sont pas connus, mais les données cliniques disponibles, limitées à ce jour, ne sont pas en faveur d'une altération de la fertilité, en particulier masculine.

Surveillance du traitement :

L'utilisation d'azathioprine est associée à des risques potentiels. Ce médicament ne doit être prescrit que si une surveillance adéquate du patient peut être assurée pendant le traitement. Le suivi thérapeutique pharmacologique, fondé sur le dosage sanguin des métabolites 6-TGN et 6-MMPN peut également être utile dans certains cas (toxicités, inefficacité).

Une cholestase gravidique a été occasionnellement associée au traitement par azathioprine (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). Une surveillance des taux de 6-méthyl-mercaptopurine (6-MMP) doit être envisagée si la mère présente un prurit associé à une élévation des taux sériques totaux d'acides biliaires pendant le second trimestre de la grossesse, afin d'établir un diagnostic précoce et de minimiser l'impact sur le foetus. En présence d'une cholestase gravidique, une évaluation individuelle est nécessaire en tenant compte du rapport bénéfice/risque du produit (possibilité d'arrêt du traitement/de réduction de la dose).

Toxicité hématologique :

En raison du potentiel hématotoxique de l'Imurel, la posologie d'entretien doit être réduite au minimum en fonction de la réponse clinique et de la tolérance hématologique. Chez tous les patients, l'hémogramme doit être contrôlé avant la mise en place du traitement et toutes les semaines au cours des huit premières semaines de traitement. Cette surveillance devra être maintenue au cours du traitement, à intervalles réguliers : il est conseillé de vérifier l'hémogramme mensuellement, ou au plus tous les trois mois.

De plus, les patients traités par Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'infection, d'hématome ou de saignement inexpliqué, ou de toutes autres manifestations de myélosuppression.

Déficit en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) :

Chez les patients présentant un déficit génétique en S-thiopurine méthyltransférase (activité enzymatique partielle chez environ 10% des sujets caucasiens et activité indétectable chez environ 0.6% des sujets caucasiens), le risque de myélosuppression sévère, précoce et potentiellement fatale, après l'initiation du traitement, est fortement majoré.

Le dépistage des sujets ayant un déficit génétique en TPMT, par phénotypage ou génotypage de la TPMT, est recommandé avant le début du traitement, afin d'identifier ces sujets à très haut risque de toxicité hématologique. Les variants alléliques TPMT*2, TPMT*3A et TPMT*3C représentent environ 90-95% des variants alléliques retrouvés chez les sujets caucasiens.

Des adaptations posologiques sont proposées chez ces patients ayant un déficit génétique en TPMT afin de prévenir ce risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Cependant, le déficit génétique en TPMT ne permet pas de prévenir la survenue de l'ensemble des cas de myélosuppression sévère. Ainsi, une surveillance étroite de la formule sanguine reste nécessaire dans tous les cas.

Ce risque de myélosuppression peut être exacerbé par la co-administration de médicaments inhibant la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine, ou la sulfasalazine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Toxicité hépatique :

En raison du potentiel hépatotoxique de l'Imurel, un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement et une surveillance mensuelle de la fonction hépatique doit être réalisée au cours des 3 premiers mois de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Les patients traités par l'Imurel doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin en cas d'ictère

Sensibilité aux infections :

Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, notamment les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les infections généralisées sévères. L'Imurel peut être associé à la survenue d'infections opportunistes du fait de son caractère lymphopéniant (voir rubrique Effets indésirables).

Infection par le virus varicelle-zona (VZV) :

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+ Vaccin vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après l'arrêt de la chimiothérapie

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antivitamines K

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par azathioprine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, évérolimus, sirolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque lymphoprolifératif

Interactions spécifiques à l'azathioprine :

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

+ Inhibiteurs de xanthine oxydases (allopurinol, oxipurinol/thiopurinol, fébuxostat)

Insuffisance médullaire réversible mais éventuellement grave. D'après les données non cliniques, d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, comme le fébuxostat, peuvent prolonger l'activité de l'azathioprine, résultant potentiellement en une exacerbation de la myélosuppression. L'administration concomitante est déconseillée, dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer une réduction de dose adéquate d'azathioprine.

Associations déconseillées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

+ Ribavirine

Risque majoré d'effets indésirables graves, par inhibition du métabolisme de l'azathioprine par la ribavirine.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Associations à prendre en compte

+ Dérivés de l'acide aminosalicylique (mésalazine, olsalazine, PAS, sulfasalazine)

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'immunomodulateur par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT)

+ Curarisants

Il est cliniquement prouvé que l'azathioprine antagonise l'effet des myorelaxants non dépolarisants. Des données expérimentales confirment que l'azathioprine inverse le blocage neuromusculaire produit par les agents non dépolarisants, et montrent que l'azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire produit par les agents dépolarisants (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).