Comprimé pelliculé

EUCREAS 50 mg/1 000 mg

Remboursement sur ordonnance : 65%

Catégorie :Métabolisme et nutrition

Principes actifs :VildagliptineMetformine chlorhydrate

Excipients : Noyau du comprimé :, Hydroxypropylcellulose, Magnésium stéarate, Pelliculage :, Hypromellose, Titane dioxyde, Fer oxyde, Macrogol 4000, Talc

Notice

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué pour : Diabète de type 2

Posologie

Adulte de plus de 18 ans . Diabète de type 2 (implicite)

1 comprimé matin et soir pendant ou juste après le repas avec un peu d'eau. Maximum 2 comprimés par jour.

Adulte de plus de 18 ans . insuffisant rénal (60< Clcr < 90 ml/mn). Diabète de type 2

1 comprimé matin et soir pendant ou juste après le repas avec un peu d'eau. Maximum 2 comprimés par jour.

Adulte de plus de 18 ans . insuffisant rénal (30< Clcr < 60 ml/mn). Diabète de type 2

1 comprimé par jour pendant ou juste après le repas avec un peu d'eau. Maximum 1 comprimé par jour.

Administration

Voie orale.

Informations importantes

Contre-indication

Contre-indiqué dans les cas suivants: Diabète acidocétosique, Acidose lactique, Précoma diabétique, Insuffisance rénale (Clcr < 30 ml/mn), Déshydratation, Infection grave, Choc, Maladie pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, Insuffisance cardiaque, Insuffisance respiratoire, Infarctus du myocarde récent, Insuffisance hépatique, ALAT ou ASAT > 3 LSN, Intoxication alcoolique aiguë, Alcoolisme, Diabète de type 1, Allaitement, Grossesse, Enfant de moins de 18 ans, Consommation d'alcool

Effets indésirables

Il n'a pas été mené d'essais cliniques thérapeutiques avec Eucreas. Cependant, la bioéquivalence d'Eucreas avec la vildagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données présentées ci-après concernent l'administration concomitante de vildagliptine et de metformine, lorsque la vildagliptine a été utilisée en traitement adjuvant de la metformine. Il n'a pas été mené d'études dans lesquelles la metformine aurait été utilisée en traitement adjuvant de la vildagliptine.

Résumé du profil de sécurité

La majorité des effets indésirables étaient modérés et transitoires et n'ont pas nécessité d'arrêt de traitement. Aucune relation n'a été constatée entre les effets indésirables et l'âge, l'origine ethnique, la durée de l'exposition ou la dose quotidienne.

De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l'arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en monothérapie et en association, d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, l'incidence des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d'au moins deux dosages consécutifs ou lors de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2%, 0,3% et 0,2% pour 50 mg par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, non évolutives et n'ont pas été accompagnées de cholestase ou d'ictère.

De rares cas d'angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a été administrée en association avec un IEC. La majorité des événements étaient d'intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par la vildagliptine.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études en double aveugle chez les patients qui ont reçu la vildagliptine en monothérapie et en traitement adjuvant sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les effets indésirables présentés dans le tableau 5 sont basés sur les informations du Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible en Europe. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg par jour de vildagliptine en traitement adjuvant de la metformine par rapport aux patients recevant le placebo plus la metformine dans les études en double aveugle (n=208)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent Tremblements

Fréquent Céphalées

Fréquent Sensations vertigineuses

Peu fréquent Fatigue

Affections gastro-intestinales

Fréquent Nausées

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les essais cliniques contrôlés avec 100 mg par jour de vildagliptine en association avec la metformine, aucune sortie d'essai due à des effets indésirables n'a été observée ni dans le groupe traité par 100 mg par jour de vildagliptine en association avec la metformine ni dans le groupe traité par le placebo en association avec la metformine.

Dans les essais cliniques, l'incidence des épisodes d'hypoglycémie a été de 1% chez les patients recevant de la vildagliptine en association avec la metformine (fréquents) et de 0,4% chez les patients recevant le placebo en association avec la metformine (peu fréquents). Aucun événement hypoglycémique sévère n'a été observé dans les groupes recevant de la vildagliptine.

Dans les essais cliniques, aucune variation du poids n'a été observée par rapport aux valeurs initiales lorsque 100 mg par jour de vildagliptine ont été ajoutés à la metformine (+0,2 kg et -1,0 kg respectivement pour la vildagliptine et le placebo).

Aucun nouveau signal de tolérance ou de risque non déjà connu n'a été observé dans des études cliniques d'une durée de 2 ans ou plus chez des patients traités par l'association vildagliptine et metformine.

Association avec un sulfamide hypoglycémiant

Tableau 2 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 50 mg de vildagliptine deux fois par jour en association avec de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (n=157)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent Sensations vertigineuses, tremblement

Affection de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent Hyperhidrose

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent Asthénie

Description des effets indésirables sélectionnés

Il n'y a eu aucune sortie d'étude due à des effets indésirables rapportés dans le groupe vildagliptine + metformine + glimépiride versus 0,6% dans le groupe placebo + metformine + glimépiride.

L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était fréquente dans les deux groupes (5,1% pour le groupe vildagliptine + metformine + glimépiride versus 1,9% pour le groupe placebo + metformine + glimépiride). Un évènement hypoglycémique sévère a été rapporté dans le groupe vildagliptine.

A la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était neutre (+0,6 kg dans le groupe vildagliptine et -0,1 kg dans le groupe placebo).

Association avec de l'insuline

Tableau°3 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg de vildagliptine par jour en association avec de l'insuline (avec ou sans metformine) dans des études en double-aveugle (n=371)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent Diminution de la glycémie

Affections du système nerveux

Fréquent Maux de tête, frissons

Affections gastro-intestinales

Fréquent Nausées, reflux gastro-oesophagien

Peu fréquent Diarrhées, flatulence

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les essais cliniques contrôlés utilisant 50 mg de vildagliptine deux fois par jour en association avec de l'insuline, avec ou sans metformine, l'incidence moyenne de sortie d'étude due aux effets indésirables était de 0,3% dans le groupe vildagliptine et aucune dans le groupe placebo.

L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était similaire dans les deux groupes de traitement (14,0% dans le groupe vildagliptine versus 16,4% dans le groupe placebo). Deux patients ont rapportés des évènements hypoglycémiques sévères dans le groupe vildagliptine et 6 patients dans le groupe placebo.

A la fin de l'étude, l'effet sur le poids moyen corporel était neutre (+0,6 kg par rapport aux valeurs initiales dans le groupe vildagliptine et aucun changement de poids dans le groupe placebo).

Informations supplémentaires sur chacune des substances actives de l'association fixe

Vildagliptine

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Sensations vertigineuses Céphalées

Fréquent Peu fréquent

Affections vasculaires

Peu fréquent

Tableau 4 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu 100 mg par jour de vildagliptine en monothérapie dans les études en double aveugle (n=1 855)

Infections et infestations

Très rare Infection des voies respiratoires supérieures

Très rare Rhinopharyngite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu Fréquent Hypoglycémie

Affections du système nerveux

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent Constipation

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent Arthralgie

Œdèmes périphériques

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les essais contrôlés en monothérapie, l'incidence globale des sorties d'essai pour effets indésirables n'a pas été plus élevée chez les patients traités par 100 mg par jour de vildagliptine (0,3%) en comparaison à ceux ayant reçu le placebo (0,6%) ou les comparateurs (0,5%).

Dans les études comparatives contrôlées en monothérapie, les épisodes d'hypoglycémie ont été peu fréquents, observés chez 0,4% (7 sur 1 855) des patients traités par 100 mg par jour de vildagliptine en comparaison à 0,2% (2 sur 1 082) des patients traités par un comparateur actif ou le placebo ; aucun événement grave ou sévère n'a été observé.

Dans les essais cliniques, aucune variation de poids par rapport aux valeurs initiales n'a été observée pour 100 mg par jour de vildagliptine administrés en monothérapie (-0,3 kg et -1,3 kg respectivement pour la vildagliptine et le placebo).

Aucun nouveau signal de tolérance ou de risque non déjà connu n'a été observé dans des études d'une durée jusqu'à 2 ans chez des patients traités par la vildagliptine en monothérapie.

Metformine

Diminution de l'absorption de la vitamine B12 et acidose lactique*

Tableau 5 Effets indésirables de la metformine

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Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare

Affections du système nerveux

Fréquent Goût métallique

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit

Affections hépatobiliaires

Très rare Anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite**

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare Réactions cutanées telles qu'érythème, prurit et urticaire

*Une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec diminution des taux sériques a été très rarement observée chez des patients recevant un traitement au long cours par la metformine. Cette étiologie doit être envisagée si un patient présente une anémie mégaloblastique.

**Des cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou d'hépatite qui se sont résolus après l'arrêt de la metformine ont été rapportés.

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont survenus le plus fréquemment lors de l'instauration du traitement et se sont résolus spontanément dans la plupart des cas. Afin de les éviter, il est recommandé que la metformine soit prise en 2 doses quotidiennes pendant ou après le repas. Une augmentation progressive de la dose peut également améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Données après commercialisation

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Hépatite (réversible après arrêt du médicament)

Anomalies des tests de la fonction hépatique (réversible après arrêt du médicament)

Pancréatite

Indéterminée

Affections hépatobiliaires

Indéterminée

Tableau 6 Effets indésirables après commercialisation

Affections gastro-intestinales

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Indéterminée Myalgie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Indéterminée

Urticaire

Lésions cutanées exfoliatives et bulleuses, y compris pemphigoïde bulleuse

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Mise en garde

Générales

Eucreas ne remplace pas l'insuline chez les patients insulinodépendants et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1.

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques(> 5 mmol/l) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Administration d'un produit de contraste iodé

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance rénale

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La metformine est contre-indiqué chez les patients avec un DFG < 30 ml/min et doit être temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant ceux présentant des taux d'ALAT ou d'ASAT avant traitement supérieurs à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités par Eucreas (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Effets indésirables).

Surveillance des enzymes hépatiques

De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l'arrêt du traitement. Des contrôles de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'instauration d'un traitement par Eucreas afin de connaître les valeurs initiales du patient. La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement par Eucreas à intervalles de 3 mois pendant la première année puis régulièrement par la suite. En cas d'élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats et une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu'à normalisation des paramètres hépatiques. En cas de persistance de l'élévation des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥ 3 fois la limite supérieure à la normale (LSN), il est recommandé d'arrêter le traitement par Eucreas. Les patients développant un ictère ou d'autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter Eucreas.

Un traitement par Eucreas ne doit pas être réinitié à la suite d'un arrêt de traitement par Eucreas et d'une normalisation du bilan hépatique.

Lésions cutanées

Des lésions cutanées à type de vésicules et d'ulcérations ont été observées au niveau des extrémités chez des singes dans des études précliniques de toxicologie (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Bien qu'aucune augmentation d'incidence des lésions cutanées n'ait été observée dans les essais cliniques, l'expérience chez les patients diabétiques présentant des complications cutanées est limitée. En outre, depuis la commercialisation, des cas de lésions cutanées bulleuses et desquamantes ont été rapportés. Une surveillance des lésions cutanées telles que les vésicules et ulcérations est donc recommandée lors des soins habituels chez un patient diabétique.

Pancréatite aiguë

L'utilisation de la vildagliptine a été associée à un risque de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë.

En cas de suspicion de pancréatite, la vildagliptine doit être arrêtée ; si la pancréatite aiguë est confirmée, la vildagliptine ne doit pas être ré-administrée. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë.

Hypoglycémie

Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Les patients recevant de la vildagliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter un risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.

Intervention chirurgicale

La metformine doit être interrompue au moment de l'intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Voir aussi

Code UCD7: 9337876

Code UCD13: 3400893378762

Code CIS: 60892792

Médicament T2A: Non

Laboratoire exploitant: NOVARTIS PHARMA

Prix vente TTC: 25.53€

Taux de TVA: 2.1%

TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité): non

Base de Remboursement: 25.53

Taux SS: 65%

Agréments collectivités: oui

Code Acte pharmacie: PH7

Date AMM: 14/11/2007

Rectificatif AMM: 23/04/2018

Marque: EUCREAS

Gamme: Sans gamme

Code GTIN13: 3400927349010

Référence LPPR: aucune

BCB