Comprimé à libération prolongée

ENVARSUS 0,75 mg

Remboursement sur ordonnance : 100%

Catégorie :Immunologie

Principes actifs :Tacrolimus

Excipients : Hypromellose, Lactose monohydraté, Macrogol 6000, Poloxamer, Magnésium stéarate, Tartrique acide, Hydroxytoluène butylé, Diméthicone

Notice

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué pour : Prévention du rejet du greffon chez le transplanté rénal, Prévention du rejet du greffon chez le transplanté hépatique, Rejet de l'allogreffe résistant à autre immunosuppresseur

Posologie

Adulte de plus de 18 ans . Prévention du rejet du greffon chez le transplanté rénal (implicite)

0.17 mg par kilo le matin à avaler à jeun avec un verre d'eau. ou 0.226666 comprimé par kilo le matin à avaler à jeun avec un verre d'eau.

Adulte de plus de 18 ans . Prévention du rejet du greffon chez le transplanté hépatique

0.13 mg par kilo le matin à avaler à jeun avec un verre d'eau. ou 0.173333 comprimé par kilo le matin à avaler à jeun avec un verre d'eau.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement transplanté hépatique. Rejet de l'allogreffe résistant à autre immunosuppresseur

0.13 mg par kilo le matin à avaler à jeun avec un verre d'eau. ou 0.173333 comprimé par kilo le matin à avaler à jeun avec un verre d'eau.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement transplanté rénal. Rejet de l'allogreffe résistant à autre immunosuppresseur

0.17 mg par kilo le matin à avaler à jeun avec un verre d'eau. ou 0.226666 comprimé par kilo le matin à avaler à jeun avec un verre d'eau.

Administration

Voie orale.

Informations importantes

Contre-indication

Contre-indiqué dans les cas suivants: Allaitement, Grossesse, Intolérance au galactose, Déficit en lactase, Syndrome de malabsorption du glucose, Syndrome de malabsorption du galactose

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémies, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Les patients recevant du tacrolimus présentent souvent un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie associée au virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes ou malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affectionshématologiqueset du systèmelymphatique
anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose coagulopa- thies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement purpura thrombopé- nique idiopathique, hypopro- thrombiné- mie, microangio- pathie thrombotique
erythroblas- topénie acquise, agranulocy- tose, anémie hémolytique
Affections endocriniennes


hirsutisme

Troubles du diabète anorexie, acidose déshydrata-


métabolisme et de sucré, métabolique, tion,
la nutrition hyperglycé- autres anomalies hypoglycé-

mies, électrolytiques, mie,

hyperkalié- hyponatrémie, hypoprotéi-

mie surcharge némie,


hydrique, hyperphos-


hyperuricémie, phatémie


hypomagnésémie,


hypokaliémie,


hypocalcémie,


diminution de


l'appétit,


hypercholestéro-


lémie,


hyperlipidémie,


hypertriglycéridé-


mie,


hypophosphatémie
Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affections insomnies confusion et troubles


psychiatriques
désorientation, psychotiques


dépression, signes


d'anxiété,


hallucinations,


troubles mentaux,


humeur


dépressive,


troubles de


l'humeur,


cauchemars
Affections du céphalées, troubles du encéphalopa- hypertonie myasthénie
système nerveux tremble- système nerveux, thie,


ments convulsions, hémorragies



troubles de la du système



conscience, nerveux



neuropathies central et



périphériques, accidents



vertiges, vasculaires



paresthésies et cérébraux,



dysesthésies, coma,



altération de troubles de



l'écriture l'élocution et




du langage,




paralysie et




parésie,




amnésie

Affectionsoculaires
troubles oculaires, vision trouble, photophobie cataracte cécité
neuropathie optique
Affections de l'oreille et dulabyrinthe
acouphènes hypoacousie surdité neurosensorie lle troubles de l'audition
Affections
coronaropathies insuffisances épanchement

cardiaques ischémiques, cardiaques, péricardique

tachycardie arythmies


ventriculaires


et arrêt


cardiaque,


arythmies


supraventri-


culaires,


cardiomyopa-


thies,


hypertrophie


ventriculaire,


palpitations
Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affections hypertension accidents thrombose


vasculaires
thromboemboli- veineuse


ques et profonde d'un


ischémiques, membre,


troubles collapsus,


vasculaires infarctus


hypotensifs,


hémorragies,


troubles


vasculaires


périphériques
Affections
affections du insuffisances syndrome de

respiratoires, parenchyme respiratoires, détresse
thoraciques et pulmonaire, affections des respiratoire
médiastinales dyspnée, voies aiguë

épanchement respiratoires,

pleural, toux, asthme

pharyngite,


congestion et


inflammations


nasales

Affections gastro- diarrhées, signes et pancréatite pseudokyste

intestinales nausées symptômes gastro- aiguë et pancréatique,


intestinaux, chronique, subiléus


vomissements, péritonite,


douleurs gastro- iléus


intestinales et paralytique,


abdominales, reflux gastro-


inflammations œsophagien,


gastro-intestinales, altération de


hémorragies la vidange


gastro-intestinales, gastrique


ulcération et



perforation gastro-



intestinales, ascite,



stomatite et



ulcération,



constipation,



signes et



symptômes



dyspeptiques,



flatulences,



ballonnements et



météorisme, selles



molles

Affections
troubles des
maladie insuffisance
hépatobiliaires canaux biliaires, veino- hépatique

lésions occlusive

hépatocellulaires hépatique,

et hépatite, thrombose de

cholestase et ictère l'artère


hépatique
Affections de la
rash, prurit, dermatite, nécrolyse syndrome de
peau et du tissu alopécie, acné, photosensibi- épidermique Stevens-
sous-cutané hypersudation lité toxique Johnson



(syndrome de



Lyell)
Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affectionsmusculosqueletti-ques etsystémiques
arthralgies, dorsalgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres troubles articulaires diminution de la mobilité

Affections du rein anomalie de insuffisance syndrome
néphropathie,
et des voies la fonction rénale, hémolytique cystite
urinaires rénale insuffisance rénale et urémique, hémorragique


aiguë, anurie


néphropathie



toxique, nécrose



tubulaire rénale,



troubles urinaires,



oligurie,



symptômes



vésicaux et



urétraux

Affections des

dysménor-


organes de rhées et
reproduction et saignements
du sein utérins
Troubles
fièvre, douleur et syndrome chute, ulcère, augmentation
généraux et gêne, asthénie, grippal, oppression du tissu
anomalies au site œdème, altérations sensation thoracique, adipeux
d'administration de la perception de d'énerve- soif

la température ment,


corporelle impression de



ne pas être



dans son état



normal,



défaillance



multiviscéra-



le, sensation



d'oppression



thoracique,



intolérance à



la chaleur et



au froid

Investigations anomalies augmentation de la hyperamyla-
anomalies à

des tests de phosphatase sémie, l'écho-

la fonction alcaline sanguine, anomalies à cardiogram-

hépatique prise de poids l'ECG, me



anomalies de



la fréquence



cardiaque et



du pouls,



perte de



poids,



augmentation



de la lactate



déshydrogé-



nase sanguine
Classe de systèmes d'organes Fréquence des effets indésirables

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Lésions,
dysfonction



intoxications et primaire du
complications greffon
liées aux
procédures

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus, ont été observées. Un certain nombre de cas de rejet du greffon associés ont été rapportés.

Dans des études cliniques chez des patients transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient: tremblements, diabète sucré, hypercréatininémie, infections des voies urinaires, hypertension, infection par le virus BK, anomalies de la fonction rénale, diarrhée, toxicité causée par diverses substances et néphropathie toxique ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des évènements indésirables vraisemblablement causés par le médicament à l'étude entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Dans les études cliniques chez des patients transplantés hépatiques recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2 % des patients) étaient : tremblements, céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, hypercréatininémie, vertiges, hépatite C, spasmes musculaires, teigne, leucopénie, sinusite et infections des voies respiratoires supérieures (IVRS) ; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Comme chez les patients transplantés rénaux, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des effets indésirables suspectés liés au médicament entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Mise en garde

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus. Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération prolongée d'Envarsus.

Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de cœur, poumon, pancréas ou d'intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible sur Envarsus.

Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur doivent être envisagés.

Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine ou la rifabutine), sont associées au tacrolimus, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus pour maintenir une exposition au tacrolimus similaire.

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium) doivent être évités (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Affections gastro-intestinales

Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par tacrolimus. Une perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects.

Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en cas d'épisodes diarrhéiques.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois jusqu'à une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par le tacrolimus. Dans certains cas, l'atteinte a été résolue après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il doit être conseillé aux patients de signaler les modifications de leur acuité visuelle, les modifications de la perception des couleurs, une vision trouble ou des défauts du champ visuel et, le cas échéant, il est recommandé d'orienter le patient vers un ophtalmologiste afin de procéder rapidement à une évaluation appropriée.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été rarement observées chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont : une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que : l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 1er examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une réduction de la dose de tacrolimus ou la substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT, mais à ce jour il n'a pas été mis en évidence qu'il favorise la survenue des torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique Effets indésirables). Une association d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple, basiliximab et daclizumab) accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les patients seronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie ACV-EBV doit être effectuée avant d'instaurer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une surveillance étroite par PCR-EBV (réaction en chaîne par polymérase) est recommandée. Une PCR- EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique Effets indésirables).

Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons U.V. doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.

Infections, y compris infections opportunistes

Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que : la néphropathie à virus BK et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d'infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée, peuvent entrainer des maladies graves ou fatales et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés présentant une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées aient été prises.

Érythroblastopénie acquise

Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA

Populations particulières

L'expérience est limitée chez les patients de type non-caucasien et les patients présentant un risque immunologique élevé (par ex. nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA). Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la fonction hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Excipients

Envarsus contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Voir aussi

Code UCD7: 9408168

Code UCD13: 3400894081685

Code CIS: 65037007

Médicament T2A: Non

Laboratoire exploitant: CHIESI

Prix vente TTC: 47.06€

Taux de TVA: 2.1%

TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité): non

Base de Remboursement: 47.06

Taux SS: 100%

Agréments collectivités: oui

Code Acte pharmacie: PH1

Date AMM: 18/07/2014

Rectificatif AMM: 06/06/2019

Marque: ENVARSUS

Gamme: Sans gamme

Code GTIN13: 3400930001196

Référence LPPR: aucune