DUORESP SPIROMAX 160microgrammes/4,5microg pdr pr inhal

Grossesse

Aucune donnée clinique relative à la grossesse n'est disponible pour une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ou le traitement concomitant par formotérol et budésonide. Les données issues d'une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat n'ont montré aucun effet supplémentaire lié à l'association.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du formotérol chez la femme enceinte. Dans les études animales, le formotérol a montré une toxicité dans les études de reproduction, à des niveaux d'exposition systémique très élevés (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Les données recueillies sur environ 2 000 grossesses exposées n'indiquent pas d'augmentation du risque tératogène associé à l'usage de budésonide inhalé. Des études animales ont mis en évidence un effet malformatif des glucocorticoïdes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Il est peu probable que ces données soient pertinentes chez l'homme aux doses recommandées.

Des études menées chez l'animal ont montré que l'exposition pré-natale à un excès de glucocorticostéroïdes est associé à une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin, de maladies cardiovasculaires chez l'adulte et de modifications permanentes de la densité des récepteurs des glucocorticoïdes, du renouvellement des neurotransmetteurs et du comportement lors d'exposition à des doses inférieures aux doses tératogènes.

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit être utilisée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus. Il conviendra toujours de rechercher la dose minimale efficace de DuoResp Spiromax susceptible d'assurer un contrôle satisfaisant de l'asthme.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, aucun effet n'est attendu sur le nourrisson allaité. On ne sait pas si le formotérol passe dans le lait maternel.

Chez le rat, on a décelé de faibles quantités de formotérol dans le lait maternel.

L'utilisation d'une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez la femme qui allaite ne pourrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque potentiel pour l'enfant.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets potentiels du budésonide sur la fertilité. Les études sur la reproduction effectuées chez l'animal avec le formotérol ont montré une légère réduction de la fertilité chez les rats mâles à des niveaux d'exposition systémique élevés (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Recommandations posologiques

L'état des patients doit être régulièrement réévalué par le prescripteur/professionnel de santé de façon à ce que la dose de DuoResp Spiromax reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose minimale permettant d'obtenir un contrôle efficace des symptômes. Une fois les symptômes asthmatiques contrôlés, la dose de DuoResp Spiromax peut être progressivement diminuée. Si la dose adaptée est inférieure à celle disponible en utilisant DuoResp Spiromax, le relais sera réalisé avec une autre association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol contenant une dose inférieure du corticostéroïde inhalé.

Il est important de réévaluer régulièrement les patients pendant que la dose de traitement est progressivement diminuée.

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur inhalateur en cas de crise, qu'il s'agisse de DuoResp Spiromax (pour les patients asthmatiques qui utilisent DuoResp Spiromax en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de l'asthme) ou d'un bronchodilatateur à action rapide différent (pour les patients asthmatiques qui utilisent DuoResp Spiromax uniquement en traitement de fond continu).

Il est conseillé de diminuer progressivement la dose lorsque le traitement doit être interrompu et de ne pas arrêter brutalement le traitement. Un arrêt complet des corticostéroïdes inhalés ne doit être envisagé que lorsqu'il est temporairement nécessaire dans le but de confirmer un diagnostic d'asthme.

Il convient de rappeler aux patients de prendre leur dose d'entretien de DuoResp Spiromax de façon continue conformément à la prescription, même en l'absence de symptômes. L'utilisation de DuoResp Spiromax en prophylaxie, par ex., avant un effort physique, n'a pas été étudiée. Les inhalations de DuoResp Spiromax en traitement symptomatique doivent être utilisées pour soulager les symptômes asthmatiques mais ne conviennent pas à une utilisation prophylactique régulière, par ex., avant un effort physique. Si le patient a fréquemment besoin d'un bronchodilatateur sans avoir pour autant besoin d'une dose plus importante de corticostéroïde inhalé, un autre traitement devra être utilisé pour soulager les symptômes.

Détérioration de la maladie

De graves effets indésirables et exacerbations de l'asthme peuvent survenir pendant le traitement par DuoResp Spiromax. Les patients doivent poursuivre le traitement mais consulter un médecin si les symptômes asthmatiques ne sont pas contrôlés ou s'aggravent à l'introduction de DuoResp Spiromax.

Il convient de prévenir les patients de la nécessité d'une consultation immédiate, si en dépit d'un traitement bien conduit, les patients jugent le traitement inefficace ou s'ils dépassent la dose maximale recommandée de DuoResp Spiromax (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes de l'asthme ou de la BPCO doit faire craindre la mise en jeu du pronostic vital du patient et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Dans ces circonstances, une supplémentation par des corticostéroïdes oraux ou une antibiothérapie en cas d'infection doivent être envisagées.

Le traitement par DuoResp Spiromax ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou si le patient présente une aggravation ou une dégradation aiguë de son asthme.

Effets systémiques

La corticothérapie inhalée peut induire des effets systémiques, en particulier, lors des traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets demeure cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale.

Les effets systémiques possibles incluent notamment : un syndrome de Cushing, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte, et un glaucome. Un ensemble d'effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou une agressivité peut survenir plus rarement en particulier chez l'enfant) (voirrubrique Effets indésirables).

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Effets sur la densité osseuse

Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients prenant des doses élevées pendant des périodes prolongées et présentant des facteurs de risque co- existants d'ostéoporose.

Les études à long terme avec le budésonide inhalé menées chez des adultes à des doses de 800 microgrammes (dose mesurée) par jour n'ont pas montré d'effets significatifs sur la densité minérale osseuse. Aucune information n'est disponible sur l'effet d'une association fixe budésonide/fumarate de formotérol dihydraté à des doses plus élevées.

Fonction surrénalienne

La corticothérapie systémique de supplémentation ou le traitement par budésonide inhalé ne doivent pas être interrompus brutalement.

L'administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée, notamment à des doses supérieures aux doses recommandées, peut également provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne. Par conséquent, une corticothérapie systémique de supplémentation doit être envisagée lors des périodes de stress telles que des infections sévères ou lorsqu'une intervention chirurgicale est programmée. La diminution rapide de la dose de corticoïdes peut entraîner une insuffisance surrénalienne aiguë. Le tableau clinique d'une insuffisance surrénalienne aigue est atypique mais peut inclure les symptômes suivants : anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées, nausées, vomissements, altération de la conscience, crises convulsives, hypotension et hypoglycémie.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut apparaître, se manifestant par une augmentation du sifflement bronchique (« wheezing ») et une dyspnée immédiatement après l'inhalation. Si le patient présente un bronchospasme paradoxal, DuoResp Spiromax doit être arrêté immédiatement et la conduite thérapeutique sera réévaluée et si nécessaire, un autre traitement doit être instauré. Le bronchospasme paradoxal répond au bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement (voir rubrique Effets indésirables).

Relais de la corticothérapie orale par la corticothérapie par voie inhalée

Il convient d'être prudent lors de l'instauration d'un traitement par l'association fixe de budésonide/fumarate de formotérol, chez des patients ayant un risque d'inhibition de la fonction surrénalienne en raison d'une corticothérapie systémique antérieure.

L'instauration d'un traitement par du budésonide inhalé réduit le recours à des corticoïdes oraux, cependant, le risque de diminution de la réserve surrénalienne peut persister pendant une durée considérable chez les patients anciennement traités par corticoïdes oraux. La normalisation de la fonction surrénalienne pouvant intervenir longtemps après l'arrêt de la corticothérapie orale, le risque de diminution de la réserve surrénalienne peut persister pendant une durée importante chez les patients corticodépendants passés des corticoïdes oraux au budésonide inhalé. Dans ce contexte, la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit faire l'objet d'une surveillance régulière.

Lors du passage d'une corticothérapie par voie orale à l'association fixe de budésonide/fumarate de formotérol inhalé, une diminution de l'action systémique de la corticothérapie peut se traduire par la réapparition de symptômes allergiques ou inflammatoires tels qu'une rhinite, un eczéma, des arthralgies et des douleurs musculaires. Un traitement spécifique de ces troubles doit être instauré. Une insuffisance globale en glucocorticoïde doit être soupçonnée dans les rares cas où des symptômes tels que fatigue, céphalées, nausées et vomissements sont observés. Dans ces cas, il est alors parfois nécessaire d'augmenter temporairement la dose de glucocorticoïdes oraux.

Infections buccales

Il convient de conseiller aux patients de se rincer la bouche avec de l'eau après chaque inhalation, afin de limiter au maximum le risque de candidose oropharyngée. En cas d'infection oropharyngée, les patients doivent également se rincer la bouche avec de l'eau après les inhalations supplémentaires prises pour le traitement des symptômes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

Il est recommandé de régulièrement surveiller la croissance des enfants recevant un traitement prolongé par corticostéroïdes inhalés. Si un ralentissement de la croissance est observé, le traitement doit être réévalué dans le but de diminuer la dose de corticostéroïde inhalé à la dose la plus faible permettant de contrôler l'asthme, si possible. Il convient d'évaluer avec rigueur le bénéfice de la corticothérapie face au risque éventuel de ralentissement de la croissance. En outre, il peut être envisagé de solliciter l'avis d'un pneumopédiatre.

Les données limitées provenant d'études de long terme suggèrent que la plupart des enfants et des adolescents traités avec du budésonide inhalé atteindront leur taille adulte. Cependant, une réduction légère mais transitoire de la croissance, généralement au cours de la première année de traitement, a été observée (1 cm environ).

Patients présentant une BPCO

Aucuneétude clinique n'est disponible concernant l'utilisation de DuoResp Spiromax chez les patients présentant une BPCO avec un VEMS > 50 % de la valeur normale attendue avant bronchodilatation et un VEMS < 70 % de la valeur normale attendue après bronchodilatation (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pneumonie

Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Interactions médicamenteuses

Le traitement concomitant par itraconazole, ritonavir ou autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si l'on ne peut l'éviter, il faut allonger au maximum l'intervalle entre l'administration des médicaments susceptibles d'interagir. L'association fixe de budésonide/fumarate de formotérol est déconseillée chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Précautions en cas de maladies particulières

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté doit être administrée avec précaution aux patients atteints de thyréotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, sténose aortique sous valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou tout autre trouble cardiovasculaire sévère, telles qu'une cardiopathie ischémique, une tachyarythmie ou une insuffisance cardiaque sévère.

La prudence s'impose lors du traitement de patients présentant un allongement de l'intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l'intervalle QTc.

La dose et les besoins en corticostéroïdes inhalés doivent être réévalués chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou latente, d'une infection virale ou d'une infection fongique des voies respiratoires.

Des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent être envisagés chez les patients diabétiques. Agonistes β2-adrénergiques

Les agonistes β2-adrénergiques peuvent induire une hypokaliémie potentiellement grave.

L'association d'un traitement par des agonistes β2-adrénergiques et d'autres médicaments susceptibles d'induire une hypokaliémie ou de renforcer un effet hypokaliémiant (ex., dérivés xanthiques, stéroïdes et diurétiques), peut augmenter l‘effet hypokaliémiant de l'agoniste β2-adrénergique.

Le traitement par des agonistes β2-adrénergiques peut entraîner une élévation des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, de glycérol et de cétones.

Il convient d'accorder une attention particulière aux cas d'asthme instable nécessitant l'utilisation supplémentaire de bronchodilatateurs destinés à traiter les crises ainsi qu'aux cas d'asthme aigu sévère car l'hypoxie peut majorer le risque d'hypokaliémie. Dans ces cas, il est conseillé de suivre les concentrations plasmatiques de potassium.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

DuoResp Spiromax n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Interactions pharmacocinétiques

Les niveaux plasmatiques de budésonide semblent nettement augmentés par les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et inhibiteurs de la protéase du VIH). La prise concomitante de ces médicaments doit être évitée. Si cela n'est pas possible, l'intervalle de temps entre l'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 et du budésonide doit être aussi long que possible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté en traitement de fond continu et à la demande, en cas de symptômes de l'asthme n'est pas recommandée chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les niveaux plasmatiques du budésonide administré simultanément par voie orale (dose unique de 3 mg) d'un facteur 6 en moyenne. Lorsque le kétoconazole a été administré 12 heures après le budésonide, la concentration a été augmentée de seulement un facteur 3 en moyenne, ce qui montre que l'espacement des administrations peut réduire l'augmentation des niveaux plasmatiques. Des données limitées concernant cette interaction pour le budésonide inhalé à doses élevées indiquent qu'une augmentation marquée des concentrations plasmatiques (en moyenne d'un facteur 4 peut se produire si l'itraconazole, à raison de 200 mg une fois par jour, est administré simultanément avec du budésonide inhalé (dose unique de 1 000 microgrammes).

Il est prévu que l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d'effets secondaires systémiques. L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Interactions pharmacodynamiques

Les β-bloquants peuvent diminuer ou inhiber l'effet du formotérol. Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit donc pas être administrée en même temps que des β- bloquants (y compris en collyre), sauf en cas de nécessité absolue.

L'administration concomitante de quinidine, de dysopyramide, de procaïnamide, de phénotiazines, d'antihistaminiques (terfénadine) et d'antidépresseurs tricycliques peut allonger l'intervalle QTc et majorer le risque d'arythmies ventriculaires.

En outre, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque aux β2 mimétiques.

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs de la MAO, y compris les médicaments aux propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut précipiter la survenue de poussées hypertensives.

Il existe un risque important d'arythmies chez les patients subissant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

La prise concomitante d'autres médicaments β-adrénergiques ou anticholinergiques peut provoquer un effet bronchodilatateur supplémentaire.

Le risque de survenue d'arythmies est augmenté en cas d'hypokaliémie chez les patients traités par des digitaliques.

Aucune interaction entre le budésonide et le formotérol avec d'autres médicaments utilisés pour le traitement de l'asthme n'a été mise en évidence.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.