DIACOMIT 500 mg gélule

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d'environ 3%. Bien que d'autres facteurs, dont l'épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie.

Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l'aggravation de l'épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus.

Risque lié au stiripentol

Aucune donnée n'est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l'animal n'ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les mères (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En raison de l'indication du stiripentol, l'administration de ce produit au cours d'une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception.

Allaitement

En l'absence d'étude sur l'excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l'allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables.

Fertilité

Aucun impact sur la fertilité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Aucune donnée clinique n'est disponible. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital

Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet. La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d'apparition d'effets indésirables sous traitement par le stiripentol (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Développement staturo-pondéral de l'enfant

En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l'appétit, nausées, vomissements) lors d'un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement.

Numération-formule sanguine

Une neutropénie peut être associée à l'administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l'indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois.

Fonction hépatique

Elle doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l'indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois.

Insuffisance hépatique ou rénale

Le stiripentol n' est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique en raison de l'absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients, (voir section Posologie et mode d'administration).

Substances interférant avec les enzymes du CYP

Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le risque d'effets indésirables (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d'autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d'association du stiripentol avec d'autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.

Population pédiatrique

Les études cliniques pivots n'ont pas inclus d'enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par stiripentol.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Le stiripentol a une influence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l'ataxie. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas acquis suffisamment d'expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique Effets indésirables).

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol

L'influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie.

L'effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n'est pas connu. L'effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n'est pas non plus connu.

Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d'autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d'association du stiripentol avec d'autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes.

Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450

Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L'augmentation des concentrations à l'état d'équilibre lors de l'administration conjointe du stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l'adulte et l'enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante.

Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique peuvent donc être attendues avec d'autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables.

La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l'association du stiripentol à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu'astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d'une augmentation du risque d'effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.

Une administration conjointe avec des substrats de l'iso-enzyme CYP3A4 dont l'indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d'une forte augmentation du risque d'effets indésirables sévères.

Les données sur l'inhibition potentielle de l'iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l'inhibition de leur métabolisme hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n'est pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d'aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui contiennent des traces de théophylline (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le stiripentol ayant inhibé l'iso-enzyme CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s'agit notamment des produits suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d'adapter la dose des substances métabolisées par l'iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée.

Potentiel d'interaction du stiripentol avec d'autres médicaments

En l'absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol :

Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires)

• Alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)

  Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

• Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil

  Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes.

• Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)

  Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique).

• Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.)

Augmentation du risque d'effets indésirables dose-dépendants tels qu'une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).

Associations nécessitant des précautions

• Midazolam, triazolam, alprazolam

  Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d'une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive.

• Chlorpromazine

  Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine.

• Effets sur d'autres antiépileptiques

L'inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique Posologie et mode d'administration), valproate de sodium (voir rubrique Posologie et mode d'administration), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.

• Topiramate

  Lors de l'autorisation temporaire d'utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n'a suggéré qu'une modification de la dose ou du schéma d'administration du topiramate était nécessaire en cas d'administration concomitante de stiripentol.

  Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l'inhibition de l'iso-enzyme CYP2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit.

• Lévétiracétam

  Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d'origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n'est donc à prévoir.