COPEGUS

Principes actifs : Ribavirine

Les gammes de produits

COPEGUS 400 mg cp

Non remboursé

Sur prescription seulement

Hépatite chronique C

Forme :

 Comprimé pelliculé

Catégories :

 Gastro-Entéro-Hépatologie, Traitement des hépatites virales chroniques, Nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, Ribavirine, Infectiologie - Parasitologie, Antiviraux systémiques, Nucléosides et nucléotides, inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, Ribavirine

Principes actifs :

 Ribavirine

Posologie pour COPEGUS 400 mg cp

Indications

Hépatite chronique C

Posologie

Adulte de plus de 18 ans . Génotype 2/3. Traitement associé au peginterféron alfa-2a sans AAD². Hépatite chronique C
1 comprimé matin et soir au cours des repas. Ne pas casser ou écraser le comprimé.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à posologie réduite à 600 mg/j (+ 200 mg le matin). Hépatite chronique C
1 comprimé le soir au cours du repas. Ne pas casser ou écraser le comprimé.

Adulte de plus de 18 ans . Traitement à posologie réduite à 800 mg/j. Hépatite chronique C
1 comprimé matin et soir au cours des repas. Ne pas casser ou écraser le comprimé.

Adulte de plus de 18 ans . insuffisant rénal (30< = Clcr < = 50 ml/mn). Traitement à posologie alternée avec un cp à 200 mg. Hépatite chronique C
1 comprimé tous les 2 jours au cours des repas. Ne pas casser ou écraser le comprimé.

Adulte de plus de 18 ans . Génotype 2/3/4. Traitement associé au peginterféron alfa-2a sans AAD². Co-infection par le VIH et le VHC
1 comprimé matin et soir au cours des repas. Ne pas casser ou écraser le comprimé.

Adulte de plus de 18 ans de moins de 65 Kg . Génotype 2/3. Traitement associé au peginterféron alfa-2b avec ou sans AAD². Hépatite chronique C
1 comprimé matin et soir au cours des repas. Ne pas casser ou écraser le comprimé.

Administration

Voie orale

Recommandations patient

RISQUE TERATOGENE :
- Femme susceptible d'être enceinte :
. test de grossesse avant le traitement, chaque mois pendant le traitement et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement ;
. contraception pendant tout le traitement et pendant les 4 mois après l'arrêt du traitement ;
- Homme ayant des rapports sexuels avec une fille ou femme susceptible d'être enceinte : contraception pendant tout le traitement et pendant les 7 mois après l'arrêt du traitement.
SE BROSSER SOIGNEUSEMENT les dents deux fois par jour et consultations dentaires régulières. En cas de vomissement, se rincer soigneusement la bouche après le vomissement.
CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Déprime, d'idées suicidaires ou de changement de comportement. Demander à un membre de la famille ou de l'entourage proche de rester attentif à l'apparition de signes de dépression ou de changement du comportement.
- Baisse ou perte de la vue.
- Douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, un rythme cardiaque irrégulier, une difficulté à respirer, une confusion, des douleurs d'estomac sévères, la présence de sang dans les selles (ou selles noires), un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons.

Contre-indications pour COPEGUS 400 mg cp

  • Grossesse
  • Allaitement
  • Pathologie cardiaque sévère
  • Hémoglobinopathie
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Enfant avant 6 ans
  • Enfant de 6 à 18 ans

Effets indésirables pour COPEGUS 400 mg cp

Niveau d’apparition des effets indésirables

Très fréquent

Alopécie

Anémie

Anorexie

Asthénie

Céphalée

Diarrhée

Douleur

Douleur abdominale

Fatigue

Fièvre

Insomnie

Irritabilité

Sécheresse cutanée

Toux

Vertige

Dépression

Myalgie

Frissons

Arthralgie

Dyspnée

Neutropénie

Difficulté de concentration

Nausée

Prurit cutané

Dermatite

Diminution des taux d'hémoglobine

Agressivité

Angine

Anxiété

Arthrite

Bouffée de chaleur

Bouffée vasomotrice

Bronchite

Congestion nasale

Constipation

Crampe musculaire

Douleur thoracique

Dyspepsie

Eczéma

Epistaxis

Flatulence

Glossite

Grippe

Herpès (simplex)

Hyperthyroïdie

Hypotension

Hypothyroïdie

Impuissance

Lombalgie

Migraine

Nervosité

Palpitation

Pneumonie

Psoriasis

Rhinite

Rhinopharyngite

Stomatite

Tachycardie

Urticaire

Thrombocytopénie

Dysphagie

Syncope

Ulcération buccale

Cauchemars

Hypersudation

Acidose lactique

Douleur osseuse

Dysgueusie

Oedème périphérique

Otalgie

Paresthésie

Perte de poids

Soif

Somnolence

Syndrome pseudogrippal

Tremblement

Trouble cutané

Trouble de la mémoire

Xérophtalmie

Malaise

Sécheresse de la bouche

Faiblesse musculaire

Apathie

Gingivorragie

Faiblesse

Lymphadénopathie

Diminution de la libido

Vision floue

Léthargie

Vomissement

Hypo-esthésie

Infection respiratoire haute

Hyperesthésie

Dyspnée d'effort

Douleur oculaire

Inflammation oculaire

Douleur musculosquelettique

Rash cutané

Cervicalgie

Réaction de photosensibilité

Congestion des sinus

Altération de l'humeur

Candidose orale

Acouphène

Hyperlactatémie

Douleur pharyngolaryngée

Elévation d'ALAT

Trouble de l'affect

Trouble émotionnel

Chromaturie

Sueur nocturne

Vertige labyrinthique

Lipodystrophie acquise

Déshydratation

Diabète

Gingivite

Hémorragie digestive

Hypertension

Infection cutanée

Infection urinaire

Infection respiratoire basse

Sarcoïdose

Idée suicidaire

Neuropathie périphérique

Chéilite

Hémorragie rétinienne

Respiration sifflante

Perte d'audition

Thyroïdite

Dysfonction hépatique

Hallucination

Angor

Convulsions

Endocardite

Fibrillation auriculaire

Infarctus du myocarde

Insuffisance cardiaque congestive

Insuffisance hépatique

Neuropathie optique

Otite externe

Pancréatite

Péricardite

Polyarthrite rhumatoïde

Rétinopathie

Tachycardie supraventriculaire

Ulcère gastroduodénal

Ulcère de la cornée

Coma

Embolie pulmonaire

Hémorragie cérébrale

Arythmie

Stéatose hépatique

Vascularite

Myosite

Pancytopénie

Anaphylaxie

Paralysie faciale

Suicide

Oedème papillaire

Crise de goutte

Lupus érythémateux aigu disséminé

Cholangite

Trouble psychotique

Surdosage

Trouble vasculaire rétinien

Pneumopathie interstitielle fatale

Perte de la vision

Ischémie cérébrale

Syndrome de Stevens-Johnson

Erythème polymorphe

Anémie aplasique

Nécrolyse épidermique toxique

Purpura thrombotique thrombocytopénique

Purpura thrombocytopénique idiopathique

Angioedème

Anémie hémolytique

Insuffisance rénale

Syndrome néphrotique

Tentative de suicide

Rhabdomyolyse

Coloration de la langue

Hémolyse

Augmentation de la bilirubine non conjuguée

Manie

Colite ischémique

Comportement agressif

Augmentation de l'acide urique

Erythroblastopénie

Rejet d'allogreffe rénale

Rejet d'allogreffe hépatique

Trouble bipolaire

Fonction cardiaque altérée

Augmentation des réticulocytes

Affection dentaire

Retard de croissance chez l'enfant

Colite ulcérative

Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada

Affection parodontale

Décollement séreux de la rétine

Idéation d'homicide

Troubles oculaires


Le profil de sécurité d'emploi de la ribavirine se caractérise principalement par une anémie hémolytique qui survient au cours des premières semaines de traitement. L'anémie hémolytique peut résulter en une détérioration de la fonction cardiaque et/ou une aggravation d'une maladie cardiaque préexistante. Des augmentations des taux d'acide urique et de bilirubine indirecte associées à une hémolyse ont également été observées chez certains patients (voir ci-dessous et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été rapportés dans les études cliniques et/ou dans le cadre de la notification spontanée principalement lors de l'utilisation de COPEGUS  en association avec l'interféron alfa-2a ou le peginterféron alfa-2a.

Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant COPEGUS  en association avec l'interféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportés avec COPEGUS  en association avec le peginterféron alfa-2a.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Se référer également au RCP des médicaments  utilisés en association avec COPEGUS  pour plus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.

Hépatite chronique C

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec COPEGUS  en association avec le peginterféron alfa-2a 180 µg ont été essentiellement d'intensité légère à modérée. La plupart d'entre eux  n'ont pas nécessité d'interrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement 

Globalement, le profil de tolérance de COPEGUS  en association au peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par COPEGUS  pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par COPEGUS  était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm3 ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus : une anémie (26 % des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm3) et une thrombopénie (13% avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm3) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Co-infection par les Virus de l'Hépatite chronique C et de l'Immunodéficience Humaine

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des évènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par COPEGUS  en association avec le peginterféron alfa-2a, d'autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1% à ≤ 2% des patients : hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d'une diminution posologique ou de l'arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées (voir le RCP du peginterféron alfa-2a).

Le Tableau 4 présente les effets indésirables rapportés chez des patients ayant reçu COPEGUS   principalement en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a.

Tableau 4 : Effets indésirables rapportés avec COPEGUS  principalement en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC

* Identifiés après la commercialisation

Constantes biologiques : Dans les essais cliniques de COPEGUS  en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification de la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Sous traitement par COPEGUS  en association avec le peginterféron alfa-2a, jusqu'à 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui a conduit à une modification de la dose ou à l'arrêt du traitement.

L'hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par COPEGUS  1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l'association de COPEGUS  avec l'interféron alfa-2a. Lorsque COPEGUS  800 mg a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peu sévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selon l'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), les leucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Une neutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) : 749 à 500 x 106 /l ) ou sévère (NAPN : < 500 x 106/l) a été observée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant pendant 48 semaines COPEGUS  1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguée associées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traités par COPEGUS  en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d'entre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou l'administration de facteurs de croissance. Ces troubles n'ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec COPEGUS , on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm3 chez respectivement 13% et 11%, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm3 chez respectivement 10% et 8% et une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) chez respectivement 7% et 14% des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Voir plus


Grossesse et allaitement pour le COPEGUS 400 mg cp

Grossesse

Données précliniques : Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des foetus et de la descendance était réduite.

Patientes : COPEGUS  est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique Contre-indications et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par COPEGUS  ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le foetus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant COPEGUS . La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par COPEGUS  et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Allaitement

L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.


Mise en garde pour COPEGUS 400 mg cp

Mise en garde

COPEGUS  ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Ribavirine en association avec (peg)interféron alfa

Plusieurs effets indésirables sévères ont été observés lors de l'association de la ribavirine avec le (peg)interféron alfa. Celles-ci incluent :

·         Des effets indésirables psychiatriques et du système nerveux central sévères (comme dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide et comportement agressif, etc…)

·         Des troubles oculaires sévères

·         Des affections dentaires et parodontales 

·         Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents qui peut être irréversible chez certains patients.

Avant l'initiation du traitement, se référer au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de suivi et de prise en charge de ces effets indésirables.

Risque tératogène : voir rubrique Grossesse et allaitement.

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par COPEGUS  1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l'association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque COPEGUS  800 mg a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à COPEGUS  peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, COPEGUS  doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques pré-existantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de ribavirine et d'un peginterféron en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation de COPEGUS  en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un re-traitement.

Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par COPEGUS  doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié mis en oeuvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique : Le traitement associant COPEGUS  et d'autres médicaments doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer COPEGUS , de préférence en estimant la clairance de la créatinine. Des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50 ml/minute. C'est pourquoi, des adaptations posologiques de COPEGUS  sont recommandées chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Transplantation : La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a et de COPEGUS  n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec COPEGUS .

Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante de la ribavirine et d'autres médicaments. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par COPEGUS  en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L'adjonction de COPEGUS  et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices oesophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par COPEGUS  en association avec d'autres médicaments doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.

L'administration concomitante de COPEGUS  et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). De plus, l'administration concomitante de COPEGUS  et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale.

Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, glucose, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer COPEGUS  sont les suivantes :

Hémoglobine    ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes)

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/ml sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec COPEGUS , par conséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Précautions d'emploi

Surveillance cardiaque

Antécédent d'insuffisance cardiaque congestive

Antécédent d'infarctus du myocarde

Antécédent de trouble du rythme

Arythmie cardiaque

Réaction d'hypersensibilité

Décompensation d'une insuffisance hépatique

Elévation d'ALAT

Augmentation de la bilirubine conjuguée

Surveillance fonction rénale

Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn)

Transplanté

Infection par le VIH

Cirrhose hépatique sévère

Surveillance NFS

Surveillance ionogramme sanguin

Surveillance glycémie

Surveillance fonction hépatique

Surveillance uricémie

Hémoglobine < 10 g/dL

Prédisposition à la goutte

Patiente en âge de procréer

Homme dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être

Homme fertile

Aptitude à conduire

COPEGUS n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa ou l'interféron alfa ou d'autres médicaments utilisés en association avec COPEGUS  peuvent avoir un effet. Se référer au RCP des médicaments utilisés en association avec COPEGUS  pour de plus amples informations

Interaction avec d'autre médicaments

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par COPEGUS , en raison de la longue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

Antiacides : La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Analogues nucléosidiques : Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de COPEGUS  avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par COPEGUS  en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de COPEGUS  et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.

Didanosine (ddI) : La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine.

Azathioprine : La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de COPEGUS  et de peginterféron alfa-2a en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de COPEGUS  avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité qui imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.


Informations complémentaires pour COPEGUS 400 mg cp

Documents associés

COPEGUS 05092018 AVIS CT16903

Télécharger le document

Q/R « Vous et votre traitement en cas de vague de chaleur »

Télécharger le document

Mise au point sur le bon usage des médicaments en cas de vague de chaleur

Télécharger le document

Conservation des médicaments en cas de vague de chaleur

Télécharger le document

Prévention de la transmission soignant-soigné des virus hématogènes – VHb, VHC, VIH

Télécharger le document

COPEGUS - CT-8919

Télécharger le document

Evaluation et prise en charge des troubles psychiatriques chez les patients adultes infectés par le virus de l'hépatite C et traités par peginterféron alfa et ribavirine.

Télécharger le document

Hépatite C : Guide HAS.

Télécharger le document

Excipients

Noyau : Amidon de maïs, Carboxyméthylamidon, Cellulose microcristalline, Amidon de maïs, Magnésium stéarate, Pelliculage : Hypromellose, Talc, Titane dioxyde, Fer oxyde, Fer oxyde, Triacétine

Exploitant / Distributeur

ROCHE

4 Cours de L’île Seguin

92650

BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

Code UCD7 : 9298610

Code UCD13 : 3400892986104

Code CIS : 67740837

T2A médicament : Non

Laboratoire titulaire AMM : ROCHE

Laboratoire exploitant : ROCHE

Prix vente TTC : Non communiqué

Taux de TVA : 10%

TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Non

Base de remboursement : 0€

Taux SS : 0%

Agréments collectivités : Non

Code acte pharmacie : PHN

Date AMM : 21/12/2006

Rectificatif AMM : 13/09/2017

Marque : COPEGUS

Gamme : Sans gamme

Code GTIN13 : 3400937779760

Référence LPPR : Aucune

Sources d'informations

AMM européennes : www.ema.europa.eu/en

AMM françaises : ansm.sante.fr/

Equivalences strictes

COPEGUS 400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 14

Comprimé pelliculé

RIBAVIRINE BIOGARAN 400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 56

Comprimé pelliculé

RIBAVIRINE VIATRIS 400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 14

Comprimé pelliculé

RIBAVIRINE VIATRIS 400 mg, comprimé pelliculé, boîte de 56

Comprimé pelliculé