Comprimé pelliculé

CAPECITABINE BIOGARAN 500 mg

Remboursement sur ordonnance : 100%

Catégorie :Cancérologie et hématologie

Principes actifs :Capécitabine

Excipients : Noyau du comprimé :, Croscarmellose sodique, Cellulose microcristalline, Hypromellose, Silice colloïdale, Magnésium stéarate, Pelliculage :, Hypromellose, Titane dioxyde, Talc, Macrogol 400, Fer oxyde, Fer oxyde

Notice

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué pour : Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur, Cancer colorectal métastatique, Cancer gastrique avancé, Cancer du sein localement avancé ou métastasique

Posologie

Adulte (implicite)

1250 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 2½ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . insuffisant rénal (30< Clcr < 50 ml/mn). Traitement en cas de posologie initiale à 1250 mg/m²

950 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1.9 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement à 50% de la posologie initiale (1250 mg/m²)

625 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1¼ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement en association : discontinu. Cancer gastrique avancé

1000 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 2 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement en association : continu. Cancer gastrique avancé

625 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau. ou 1¼ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.

Adulte . Traitement à 75% de la posologie initiale (1250 mg/m²)

950 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1.9 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement en association : continu. Cancer colorectal

625 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau. ou 1¼ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.

Adulte . Traitement en association : discontinu. Cancer colorectal

1000 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 2 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement associé à l'irinotécan : Initial. Cancer colorectal

800 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1.6 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement en association : continu (50% de la dose). Cancer colorectal

312 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau. ou 0.624 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.

Adulte . Traitement en association : continu (75% de la dose). Cancer colorectal

469 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau. ou 0.938 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.

Adulte . Traitement en association : continu (50% de la dose). Cancer gastrique avancé

312 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau. ou 0.624 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.

Adulte . Traitement en association : continu (75% de la dose). Cancer gastrique avancé

469 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau. ou 0.938 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.

Adulte . Traitement en association : discontinu (50% de la dose). Cancer colorectal

500 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement en association : discontinu (50% de la dose). Cancer gastrique avancé

500 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement en association : discontinu (75% de la dose). Cancer colorectal

750 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1½ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Adulte . Traitement en association : discontinu (75% de la dose). Cancer gastrique avancé

750 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1½ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Sujet âgé de plus de 60 ans . Traitement associé au docétaxel : Initial. Cancer du sein métastatique (implicite)

950 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. ou 1.9 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours. Pause thérapeutique de 7 jours.

Administration

Voie orale.

Informations importantes

Contre-indication

Contre-indiqué dans les cas suivants: Antécédent de réaction sévère et inattendue à une fluoropyrimidine, Déficit total en dihydropyrimidine déshydrogénase, Grossesse, Allaitement, Leucopénie sévère, Neutropénie sévère, Thrombocytopénie sévère, Insuffisance hépatique sévère, Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn), Absence de contraception féminine efficace, Absence de contraception masculine

Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d'efficacité, se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l'administration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La capécitabine en monothérapie

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.

Tableau 4. Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie

Système organe-classe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare/Très rare (Expérience post‑commercialisation)

Tous grades

Tous grades

Sévère et/ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif

Infections et infestations

-

Infection par le virus de l'herpès, Rhinopharyngite, Infection des voies respiratoires basses

Sepsis, Infection des voies urinaires, Cellulite, Amygdalite, Pharyngite, Candidose buccale, Grippe, Gastroentérite, Infection fongique, Infection, Abcès dentaire

 

 

 

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

-

-

Lipome

 

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

-

Neutropénie, Anémie

Neutropénie fébrile, Pancytopénie, Granulopénie, Thrombopénie, Leucopénie, Anémie hémolytique, Augmentation de l'International Normalised Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé

 

 

Affections du système immunitaire

-

-

Hypersensibilité

Angio-oedème (rare)

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Déshydratation, Perte de poids

Diabète, Hypokaliémie, Trouble de l'appétit, Malnutrition, Hypertriglycéridémie

 

 

Affections psychiatriques

-

Insomnie, Dépression

Etat confusionnel, Attaque de panique, Humeur dépressive, Diminution de la libido

 

 

Affections du système nerveux

-

Céphalées, Léthargie, Vertiges, Paresthésie, Dysgueusie

Aphasie, Troubles de la mémoire, Ataxie, Syncope, Trouble de l'équilibre, Trouble sensoriel, Neuropathie périphérique

Leucoencéphalopathie toxique (très rare)

 

Affections oculaires

-

Larmoiement, Conjonctivite, Irritation oculaire

Diminution de l'acuité visuelle, Diplopie

Sténose du canal lacrymal (rare), affections cornéennes (rare), kératite (rare), kératite ponctuée (rare)

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

-

-

Vertige, Douleur de l'oreille

 

 

Affections cardiaques

-

-

Angor instable, Angine de poitrine, Ischémie myocardique/infarctus, Fibrillation auriculaire, Arythmie, Tachycardie, Tachycardie sinusale, Palpitations

Fibrillation ventriculaire (rare), Allongement de l'intervalle QT (rare), Torsade de pointe (rare), Bradycardie (rare), Vasospasme (rare)

 

Affections vasculaires

-

Thrombophlébite

Thrombose veineuse profonde, Hypertension, Pétéchies, Hypotension, Bouffées de chaleur, Refroidissement des extrémités

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

-

Dyspnée, Epistaxis, Toux, Rhinorrhée

Embolie pulmonaire, Pneumothorax, Hémoptysie, Asthme, Dyspnée d'effort

 

 

Affections gastro‑intestinales

Diarrhées, Vomissements, Nausées, Stomatites, Douleurs abdominales

Hémorragie gastro-intestinale, Constipation, Douleur épigastrique, Dyspepsie, Flatulence, Sécheresse de la bouche

Occlusion intestinale, Ascite, Entérite, Gastrite, Dysphagie, Douleur abdominale basse, Œsophagite, Inconfort abdominal, Reflux gastro-oesophagien, Colite, Sang dans les selles

 

 

Affections hépatobiliaires

-

Hyperbilirubinémie, Anomalies biologiques hépatiques

Jaunisse

Insuffisance hépatique (rare), Cholestase hépatique (rare)

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo‑plantaire**

Eruption, Alopécie, Erythème, Sécheresse cutanée, Prurit, Hyperpigmentation cutanée, Eruption maculaire, Desquamation cutanée, Dermatite, Trouble de la pigmentation, Atteinte unguéale

Ampoule, Ulcère cutané, Eruption, Urticaire, Réaction de photosensibilité, Erythème palmaire, Œdème facial, Purpura, Syndrome radio-induit

Lupus érythémateux cutané (rare), Réactions cutanées sévères telles que syndrome de Stevens- Johnson et nécrolyse épidermique toxique (très rare) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

-

Douleur des extrémités, Douleur dorsale, Arthralgies

Œdème des articulations, Douleur osseuse, Douleur faciale, Raideur musculo-squelettique, Faiblesse musculaire

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

-

-

Hydronéphrose, Incontinence urinaire, Hématurie, Nycturie, Augmentation de la créatinémie

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

-

-

Hémorragie vaginale

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue, Asthénie

Episode fébrile, Œdème périphérique, Malaise, Douleur thoracique

Œdème, Frissons, Syndrome pseudo-grippal, Tremblements, Augmentation de la température corporelle

 

 

** D'après l'expérience post-commercialisation, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo‑plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La capécitabine en association

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s'il s'agit d'autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de la capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5. Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

Système organe‑classe

Très fréquent

Fréquent

Rare/Très rare

Tous grades

Tous grades

(Expérience post- commercialisation)

Infections et infestations

-

Zona, Infection urinaire, Candidose buccale, Infection des voies respiratoires supérieures, Rhinites, Grippe, +Infection, Herpès buccal

 

Affections hématologiques et du système lymphatique

+Neutropénie, +Leucopénie, +Anémie, +Fièvre neutropénique, Thrombopénie

Aplasie médullaire, +Neutropénie fébrile

 

Affections du système immunitaire

-

Hypersensibilité

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit

Hypokaliémie, Hyponatrémie, Hypomagnésémie, Hypocalcémie, Hyperglycémie

 

Affections psychiatriques

-

Trouble du sommeil, Anxiété

 

Affections du système nerveux

Paresthésie, Dysesthésie, Neuropathies périphériques, Neuropathies sensorielles périphériques, Dysgueusie, Céphalées

Neurotoxicité, Tremblements, Névralgies, Réaction d'hypersensibilité, Hypoesthésie

 

Affections oculaires

Larmoiements

Troubles visuels, Sécheresse oculaire, Douleur oculaire, Diminution de l'acuité visuelle, Vision floue

 

Affections de l'oreille et du labyrinthe

-

Acouphène, Hypoacousie

 

Affections cardiaques

-

Fibrillation auriculaire, Ischémie cardiaque/Infarctus

 

Affections vasculaires

Œdème des membres inférieurs, Hypertension, +Embolie et thromboses

Bouffées vasomotrices, Hypotension, Poussée hypertensive, Bouffées de chaleur, Phlébite

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Angine, Dysesthésie pharyngée

Hoquet, Douleur pharyngolaryngée, Dysphonie

 

Affections gastro‑intestinales

Constipation, Dyspepsie

Hémorragie gastro-intestinale haute, Ulcération buccale, Gastrite, Distension abdominale, Reflux gastro-oesophagien, Douleur buccale, Dysphagie, Rectorragie, Douleur abdominale basse, Dysesthésie buccale, Paresthésie buccale, Hypoesthésie buccale, Inconfort abdominal

 

Affections hépatobiliaires

-

Fonction hépatique anormale

 

Affections de la peau et du tissu sous‑cutané

Alopécie, Troubles unguéaux

Hyperhidrose, Eruption érythémateuse, Urticaire, Sueurs nocturnes

 

Affections musculo‑squelettiques et systémiques

Myalgie, Arthralgie, Douleur des extrémités

Douleur de la mâchoire, Spasmes musculaires, Trismus, Faiblesse musculaire

 

Affections du rein et des voies urinaires

-

Hématurie, Protéinurie, Diminution de la clairance rénale de la créatinine, Dysurie

Insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation (rare)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie, Faiblesse, +Léthargie, Intolérance à la fièvre

Inflammation des muqueuses, Douleur des membres, Douleur, Frissons, Douleur thoracique, Syndrome pseudo-grippal, +Fièvre, Réaction liée à la perfusion, Réaction liée à l'injection, Douleur au site de perfusion, Douleur au site d'injection

 

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

-

Contusion

 

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Lors de l'administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique. Lors de l'administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin.

Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d'après l'analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques, citée ci-dessus, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés

En cas d'exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie, diarrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine/docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association capécitabine/docétaxel ont également eu plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe

Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Mise en garde

Toxicités dose-limitantes

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo‑plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du traitement bien que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées

Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6/jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9/jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu'à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Déshydratation

Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Syndrome main‑pied

Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main‑pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, oedème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités normales du patient.

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un oedème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car les publications montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par la capécitabine.

Cardiotoxicité

Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique Effets indésirables).

Hypo- ou hypercalcémie

Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique Effets indésirables).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique

La prudence est de rigueur en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique Effets indésirables).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques

La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.

Anticoagulants coumariniques

Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques par voie orale doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Brivudine

La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas d'administration accidentelle de brivudine à des patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Insuffisance hépatique

En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, l'utilisation de la capécitabine doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques.

L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale

Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30 - 50 mL/min) est augmentée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

L'activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d'effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.

Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD

Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par CAPECITABINE BIOGARAN (voir rubrique Contre-indications).

Déficit partiel en DPD

Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d'autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD

Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par CAPECITABINE BIOGARAN, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d'analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte.

Caractérisation génotypique du déficit en DPD

La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD.

Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l'activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d'effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d'activité enzymatique de la DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d'effets indésirables graves lorsqu'ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d'environ 1 %, soit 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d'autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d'origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD

Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d'uracile (U), le substrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d'effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d'uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d'effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d'uracile ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d'un déficit complet en DPD et être associé à un risque d'effets indésirables engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines.

Complications oculaires

Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l'apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d'affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères

CAPECITABINE BIOGARAN peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d'une réaction cutanée sévère pendant le traitement, CAPECITABINE BIOGARAN doit être arrêté définitivement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés de CAPECITABINE BIOGARAN ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d'exposition du patient ou du soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir (voir rubrique Effets indésirables).

Voir aussi

Code UCD7: 9399512

Code UCD13: 3400893995129

Code CIS: 61174695

Médicament T2A: Non

Laboratoire titulaire AMM: BIOGARAN

Laboratoire exploitant: BIOGARAN

Prix vente TTC: 145.37€

Taux de TVA: 2.1%

TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité): oui

Base de Remboursement: 145.37

Taux SS: 100%

Agréments collectivités: oui

Code Acte pharmacie: PH1

Date AMM: 24/12/2013

Rectificatif AMM: 10/02/2021

Marque: Capecitabine

Gamme: Sans gamme

Code GTIN13: 3400927626944

Référence LPPR: aucune

BCB