CAPECITABINE
Les gammes de produits
Remboursable
Sur prescription seulement
Forme :
Comprimé pelliculé
Catégories :
Cancérologie et hématologie, Antinéoplasiques, Antimétabolites, Analogues de la pyrimidine, Capécitabine
Principes actifs :
Capécitabine
Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur, Cancer colorectal métastatique, Cancer gastrique avancé, Cancer du sein localement avancé ou métastasique
Adulte (implicite)
1250 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 2½ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . insuffisant rénal (30< Clcr < 50 ml/mn). Traitement en cas de posologie initiale à 1250 mg/m²
950 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1.9 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement à 50% de la posologie initiale (1250 mg/m²)
625 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1¼ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement en association : discontinu. Cancer gastrique avancé
1000 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 2 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement en association : continu. Cancer gastrique avancé
625 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
ou 1¼ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
Adulte . Traitement à 75% de la posologie initiale (1250 mg/m²)
950 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1.9 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement en association : continu. Cancer colorectal
625 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
ou 1¼ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
Adulte . Traitement en association : discontinu. Cancer colorectal
1000 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 2 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement associé à l'irinotécan : Initial. Cancer colorectal
800 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1.6 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement en association : continu (50% de la dose). Cancer colorectal
312 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
ou 0.624 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
Adulte . Traitement en association : continu (75% de la dose). Cancer colorectal
469 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
ou 0.938 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
Adulte . Traitement en association : continu (50% de la dose). Cancer gastrique avancé
312 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
ou 0.624 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
Adulte . Traitement en association : continu (75% de la dose). Cancer gastrique avancé
469 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
ou 0.938 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau.
Adulte . Traitement en association : discontinu (50% de la dose). Cancer colorectal
500 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement en association : discontinu (50% de la dose). Cancer gastrique avancé
500 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1 comprimé par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement en association : discontinu (75% de la dose). Cancer colorectal
750 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1½ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Adulte . Traitement en association : discontinu (75% de la dose). Cancer gastrique avancé
750 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1½ comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Sujet âgé de plus de 60 ans . Traitement associé au docétaxel : Initial. Cancer du sein métastatique (implicite)
950 mg par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
ou 1.9 comprimés par mètre carré matin et soir dans les 30 mn après le repas avec un peu d'eau pendant 14 jours.
Pause thérapeutique de 7 jours.
Voie orale
Conserver précieusement le résultat de la recherche d'un déficit en DPD et en informer les professionnels de santé impliqués dans le traitement du cancer lors de la première consultation.
ARRETER IMMEDIATEMENT LE TRAITEMENT ET CONTACTER LE MEDECIN en cas de :
- Diarrhée : augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au nombre de selles normalement ou une diarrhée nocturne.
- Vomissement : plus d'une fois par 24 heures.
- Diurèse faible ou pas de production d'urine à la suite d'une déshydratation.
- Nausée : perte d'appétit et quantité de nourriture journalière très inférieure à la normale.
- Douleur gastro-intestinale.
- Stomatite : douleurs, rougeur, gonflement ou aphtes dans la bouche et/ou dans la gorge.
- Réaction cutanée main-pied : douleur, oedème et rougeur des mains et/ou des pieds.
- Fièvre ou infection : température supérieure ou égale à 38°C, ou autres signes d'infection.
- Douleur thoracique : douleur localisée au milieu du thorax, en particulier pendant un exercice.
- Eruption cutanée rouge ou violacée, douloureuse, qui s'étend et fait des cloques et/ou d'autres lésions qui commencent à apparaître sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier après une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une bronchite) et/ou de la fièvre.
-
Angio-oedème : gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la
gorge, rendant difficile l'ingestion ou la respiration, démangeaisons
et éruptions cutanées.
CONTACTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de :
- Eruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau.
- Fatigue.
CONTRACEPTION :
Les femmes en âge de procréer doivent UTILISER une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose.
Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent UTILISER une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose.
L'ALLAITEMENT doit être interrompu pendant le traitement et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertige, fatigue, nausées).
Les réactions cutanées au niveau des mains et des pieds peuvent conduire à la perte des empreintes digitales, ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification par empreinte digitale.
Anxiété
Aplasie médullaire
Candidose buccale
Conjonctivite
Contusion
Déshydratation
Distension abdominale
Douleur
Douleur thoracique
Dysphonie
Dysurie
Epistaxis
Fibrillation auriculaire
Flatulence
Gastrite
Grippe
Hématurie
Hémorragie gastro-intestinale
Hoquet
Hyperhidrose
Hypo-acousie
Hypocalcémie
Hypokaliémie
Hyponatrémie
Hypotension
Incontinence urinaire
Infarctus du myocarde
Infection urinaire
Insomnie
Irritation oculaire
Névralgie
Phlébite
Rectorragie
Reflux gastro-oesophagien
Rhinite
Rhinopharyngite
Sécheresse cutanée
Sécheresse oculaire
Thrombophlébite
Toux
Urticaire
Vertige
Zona
Dépression
Infection des voies respiratoires basses
Douleur buccale
Hypomagnésémie
Dysphagie
Eruption cutanée
Douleur abdominale basse
Ulcération buccale
Infection
Frissons
Bouffées vasomotrices
Desquamation cutanée
Dyspnée
Eruption érythémateuse
Hyperglycémie
Oedème périphérique
Perte de poids
Protéinurie
Réaction d'hypersensibilité
Rhinorrhée
Tremblement
Malaise
Sécheresse de la bouche
Faiblesse musculaire
Trismus
Bouffées de chaleur
Douleur épigastrique
Erythème cutané
Vision floue
Douleur dorsale
Hypersensibilité
Poussée hypertensive
Ischémie cardiaque
Douleur au site d'injection
Douleur des membres
Infection des voies respiratoires supérieures
Hyperbilirubinémie
Paresthésie buccale
Spasme musculaire
Trouble visuel
Prurit cutané
Diminution de l'acuité visuelle
Sueurs nocturnes
Eruption maculeuse
Trouble du sommeil
Douleur oculaire
Anomalies biologiques hépatiques
Douleur de la mâchoire
Dermatite
Inconfort abdominal
Diminution de la clairance de la créatinine
Inflammation des muqueuses
Syndrome pseudo-grippal
Hyperpigmentation cutanée
Douleur au site de perfusion
Trouble de la pigmentation
Acouphène
Douleur pharyngolaryngée
Réaction liée à la perfusion
Neurotoxicité
Infection par le virus de l'herpès
Dysesthésie orale
Herpès oral
Hypoesthésie
Hypoesthésie orale
Abcès dentaire
Amygdalite
Anémie hémolytique
Angine de poitrine
Angor instable
Ascite
Asthme
Diabète
Entérite
Gastro-entérite
Hémoptysie
Hypertriglycéridémie
Occlusion intestinale
Oedème
Oesophagite
Palpitation
Pharyngite
Tachycardie
Tachycardie sinusale
Thrombose veineuse profonde
Ulcère cutané
Colite
Embolie pulmonaire
Pétéchie
Malnutrition
Syncope
Etat confusionnel
Granulopénie
Diplopie
Arythmie
Purpura
Ataxie
Douleur osseuse
Trouble de la mémoire
Hémorragie vaginale
Pancytopénie
Trouble de l'équilibre
Refroidissement des extrémités
Diminution de la libido
Humeur dépressive
Pneumothorax
Oedème facial
Dyspnée d'effort
Nycturie
Aphasie
Attaque de panique
Sepsis
Hydronéphrose
Infection fongique
Jaunisse
Augmentation de la température corporelle
Ampoule cutanée
Raideur musculosquelettique
Réaction de photosensibilité
Cellulite infectieuse
Augmentation de la créatinémie
Douleur faciale
Oedème des articulations
Lipome
Douleur de l'oreille
Sang dans les selles
Erythème palmaire
Lésions liées à la radiothérapie
Trouble sensoriel
Trouble de l'appétit
Vertige labyrinthique
Temps de prothrombine prolongé
Augmentation de l'International Normalised Ratio
Bradycardie
Fibrillation ventriculaire
Insuffisance hépatique
Kératite
Kératite ponctuée
Lupus érythémateux cutané
Torsades de pointes
Allongement de l'intervalle QT
Cholestase hépatique
Vasospasme
Angioedème
Sténose du canal lacrymal
Affection cornéenne
Syndrome de Stevens-Johnson
Nécrolyse épidermique toxique
Leuco-encéphalopathie
Choc cardiogénique
Extrasystole ventriculaire
Hypercalcémie
Insuffisance cardiaque
Cardiomyopathie
Encéphalopathie
Mort subite
Anomalie électrocardiographique
Perte d'empreintes digitales
Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3 000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d'efficacité, se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.
Résumé des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l'administration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
La capécitabine en monothérapie
Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.
Tableau 4. Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie
** D'après l'expérience post-commercialisation, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo‑plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
La capécitabine en association
Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 3 000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s'il s'agit d'autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de la capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).
Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine ne peut être exclue.
Tableau 5. Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.
+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.
Description de certains effets indésirables
Syndrome main-pied (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Lors de l'administration de 1 250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique. Lors de l'administration de 1 000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2 066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus ≥ 1).
Diarrhées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.
Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin.
Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.
Cardiotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.
Encéphalopathie
En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d'après l'analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques, citée ci-dessus, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.
Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés
En cas d'exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie, diarrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.
Populations particulières
Patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration)
Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine/docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association capécitabine/docétaxel ont également eu plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.
Sexe
Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.
Insuffisants rénaux (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques)
Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Voir plus
Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d'un traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le foetus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de capécitabine.
D'après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de capécitabine.
Grossesse
Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le foetus. Lors d'études de la toxicité au cours de la reproduction chez l'animal, l'administration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.
Allaitement
Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n'est pas connu. Aucune étude pour évaluer l'impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n'a été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risque d'effets délétères sur le nourrisson allaité n'est pas connu, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la capécitabine et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de donnée concernant l'impact de la capécitabine sur la fécondité. Les études pivotales de la capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu'ils aient accepté d'utiliser une méthode de contraception afin d'éviter toute grossesse pendant la durée de l'étude et pendant une durée appropriée après la fin de l'étude.
Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Toxicités dose-limitantes
Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo‑plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n'entraînent pas l'arrêt définitif du traitement bien que l'on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.
Diarrhées
Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (par exemple : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu'à 4 à 6/jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu'à 7 à 9/jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu'à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d'un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Déshydratation
Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l'origine de la déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Syndrome main‑pied
Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d'érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main‑pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, oedème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n'empêchent pas les activités normales du patient.
Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un oedème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes.
Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d'un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d'effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main-pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l'utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n'est pas recommandée, car les publications montrent qu'elle peut diminuer l'efficacité du cisplatine Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par la capécitabine.
Cardiotoxicité
Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique Effets indésirables).
Hypo- ou hypercalcémie
Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique Effets indésirables).
Atteinte du système nerveux central ou périphérique
La prudence est de rigueur en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique Effets indésirables).
Diabète sucré ou troubles électrolytiques
La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.
Anticoagulants coumariniques
Dans une étude d'interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l'Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques par voie orale doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Brivudine
La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d'issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). En cas d'administration accidentelle de brivudine à des patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.
Insuffisance hépatique
En l'absence de données d'efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, l'utilisation de la capécitabine doit faire l'objet d'une surveillance étroite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu'il y ait présence ou non de métastases hépatiques.
L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.
Insuffisance rénale
Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30 - 50 mL/min) est augmentée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications).
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
L'activité de la DPD détermine la vitesse du catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients présentant un déficit en DPD ont, par conséquent, un risque accru de toxicité liée aux fluoropyrimidines, incluant par exemple la survenue de stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité.
La toxicité liée au déficit en DPD survient généralement durant le premier cycle de traitement ou après une augmentation de la dose.
Déficit complet en DPD
Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé de toxicité engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale et ne doivent pas être traités par CAPECITABINE BIOGARAN (voir rubrique Contre-indications).
Déficit partiel en DPD
Il est estimé que le déficit partiel en DPD concerne 3 à 9 % de la population caucasienne. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru de toxicité sévère et susceptible d'engager le pronostic vital. Une réduction de la dose initiale doit être envisagée pour limiter cette toxicité.
Le déficit en DPD doit être considéré comme un paramètre à prendre en compte, conjointement avec d'autres mesures de routine, pour la réduction de la dose. La réduction de la dose initiale peut impacter l'efficacité du traitement. En l'absence de toxicité grave, les doses ultérieures pourraient être augmentées sous surveillance étroite.
Dépistage du déficit en DPD
Il est recommandé de procéder à un dépistage phénotypique et/ou génotypique avant le début du traitement par CAPECITABINE BIOGARAN, malgré l'existence d'incertitudes concernant les méthodologies optimales de dépistage avant traitement. Les recommandations cliniques en vigueur doivent être prises en considération.
Caractérisation génotypique du déficit en DPD
Le dépistage avant le début du traitement des mutations rares du gène DPYD permet d'identifier les patients avec un déficit en DPD.
Les quatre variants DPYD c.1905+1G>A [également connu comme DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent entraîner l'absence complète ou la diminution de l'activité enzymatique de la DPD. D'autres variants rares pourraient également être associés à un risque accru de toxicité grave ou engageant le pronostic vital.
Certaines mutations homozygotes et mutations hétérozygotes combinées du locus du gène DPYD (par exemple des associations des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou c.1679T>G) sont connues pour être responsables de l'absence complète ou quasi complète de l'activité enzymatique de la DPD.
Il a été montré que les patients présentant certains variants hétérozygotes DPYD (incluant les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) avaient un risque accru de toxicité grave quand ils étaient traités par fluoropyrimidines.
La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A pour le gène DPYD chez les patients caucasiens est environ de 1 %, 1,1 % pour les variants c.2846A>T, 2,6 à 6,3 % pour les variants c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour les variants c.1679T>G.
Les données sont limitées sur la fréquence de ces quatre variants DPYD dans les populations autres que la population caucasienne. A ce jour, les quatre variants DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont considérés comme pratiquement absents dans les populations d'origine africaine (afro-américaine) ou asiatique.
Caractérisation phénotypique du déficit en DPD
Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer, avant l'initiation du traitement, le taux sanguin du substrat endogène de la DPD : l'uracile (U) dans le plasma.
Des concentrations élevées d'uracile avant traitement sont associées à un risque accru de toxicité. Malgré les incertitudes sur les seuils d'uracile définissant un déficit complet et partiel en DPD, une uracilémie ≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL doit être considérée comme évocatrice d'un déficit partiel en DPD et associée à un risque accru de toxicité aux fluoropyrimidines. Une uracilémie ≥ 150 ng/mL doit être considérée comme évocatrice d'un déficit complet en DPD et associée à un risque de toxicité aux fluoropyrimidines engageant le pronostic vital ou d'évolution fatale.
Complications oculaires
Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l'apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d'affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.
Réactions cutanées sévères
CAPECITABINE BIOGARAN peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d'une réaction cutanée sévère pendant le traitement, CAPECITABINE BIOGARAN doit être arrêté définitivement.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Les comprimés de CAPECITABINE BIOGARAN ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d'exposition du patient ou du soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir (voir rubrique Effets indésirables).
Diarrhée
Douleur abdominale
Nausée
Stomatite
Syndrome main-pied
Déshydratation
Antécédent de coronaropathie
Antécédent de troubles du rythme
Antécédent de maladie cardiaque sévère
Antécédent d'angine de poitrine
Hypocalcémie
Hypercalcémie
Trouble du système nerveux
Diabète
Trouble électrolytique
Insuffisance hépatique légère à modérée
Bilirubinémie > 3 LSN
Transaminases > 2,5 LSN
Insuffisance rénale (30 < Clcr < 50 ml/mn)
Déficit partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase
Surveillance dihydropyrimidine déshydrogénase
Surveillance ophtalmologique
Antécédent de troubles oculaires
Affection oculaire
Réaction cutanée sévère
Patiente en âge de procréer
Homme fertile
Sujet de plus de 60 ans
La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Interactions avec d'autres médicaments
Brivudine
Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par exemple capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro- pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que la capécitabine (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine.
Substrats du Cytochrome P-450 2C9
Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d'interaction entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n'a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Anticoagulants coumariniques
Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l'arrêt du traitement par la capécitabine. Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté l'ASC de S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n'a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l'isoenzyme 2C9, mais n'a pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d'anticoagulants ajustée en conséquence.
Phénytoïne
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d'intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.
Acide folinique/acide folique
Une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l'acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3 000 mg/m² par jour, alors qu'elle n'est que de 2 000 mg/m² par jour, lorsque la capécitabine est associée à l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage d'un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d'une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.
Antiacides
L'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).
Allopurinol
Des interactions entre le 5-FU et l'allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L'administration concomitante de l'allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.
Interféron alpha
Associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu'elle était de 3 000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.
Radiothérapie
La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3 000 mg/m² par jour, alors qu'en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2 000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.
Oxaliplatine
Aucune différence cliniquement significative d'exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n'a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l'oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.
Bevacizumab
Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d'oxaliplatine.
Interaction avec l'alimentation
Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue le taux d'absorption de la capécitabine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Informations Patients : Chimiothérapies à base de 5-FU ou capécitabine : recherche obligatoire du déficit en DPD avant tout traitement
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BIOGARAN
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92707
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Code UCD13 : 3400893995129
Code CIS : 61174695
T2A médicament : Non
Laboratoire titulaire AMM : BIOGARAN
Laboratoire exploitant : BIOGARAN
Prix vente TTC : 145.37€
Taux de TVA : 2.1%
TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Oui
Base de remboursement : 145.37€
Taux SS : 100%
Agréments collectivités : Oui
Code acte pharmacie : PH1
Date AMM : 24/12/2013
Rectificatif AMM : 11/06/2021
Marque : CAPECITABINE
Gamme : Sans gamme
Code GTIN13 : 3400927626944
Référence LPPR : Aucune
CAPECITABINE ACCORD 500 mg, comprimé pelliculé, boîte de 120 plaquettes thermoformées de 1
CAPECITABINE ARROW 500 mg, comprimé pelliculé, boîte de 120
CAPECITABINE BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé, boîte de 120
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