CADUET 5 mg/10 mg

La tolérance de CADUET a été évaluée au cours d'études en double aveugle, contrôlées versus placebo chez 1092 patients traités pour une hypertension et une dyslipidémie concomitantes. Au cours des essais cliniques avec CADUET, aucun événement indésirable particulier propre à cette association n'a été observé.

Les événements indésirables se sont limités à ceux rapportés antérieurement pour l'amlodipine et/ou l'atorvastatine (voir tableau des événements indésirables ci-dessous).

Au cours d'essais cliniques contrôlés, l'arrêt de traitement en raison d'événements indésirables cliniques ou d'anomalies biologiques a été observé chez 5,1 % des patients traités avec l'amlodipine et l'atorvastatine contre 4,0 % des patients prenant un placebo.

Les événements indésirables ci-dessous, listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences, concernent l'amlodipine et l'atorvastatine individuellement :

Très fréquents (³ 1/10) ; fréquents (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

MedDRA Classes de système-organe	Effets indésirables	Fréquence
		Amlodipine	Atorvastatine
Infections et infestations	Nasopharyngite	-	Fréquents
Affections hématologiques et du système lymphatique	Leucopénie	Très rares	-
	Thrombocytopénie	Très rares	Rares
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité	Très rares	Fréquents
	Anaphylaxie	-	Très rares
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypoglycémie	-	Peu fréquents
	Hyperglycémie*	Très rares	Fréquents
	Prise de poids	Peu fréquents	Peu fréquents
	Perte de poids	Peu fréquents	-
	Anorexie	-	Peu fréquents
Affections psychiatriques	Insomnie	Peu fréquents	Peu fréquents
	Troubles de l'humeur (dont anxiété)	Peu fréquents	-
	Cauchemars	-	Peu fréquents
	Dépression	Peu fréquents	Fréquence indéterminée
	Confusion	Rares	-
Affections du système nerveux	Somnolence	Fréquents	-
	Vertiges	Fréquents	Peu fréquents
	Céphalées (surtout en début du traitement)	Fréquents	Fréquents
	Tremblements	Peu fréquents	-
	Hypoesthésies, paresthésies	Peu fréquents	Peu fréquents
	Syncope	Peu fréquents	-
	Hypertonie	Très rares	-
	Neuropathie périphérique	Très rares	Rares
	Amnésie	-	Peu fréquents
	Dysgueusie	Peu fréquents	Peu fréquents
	Syndrome extrapyramidal	Fréquence indéterminée	-
Affections oculaires	Vision floue	-	Peu fréquents
	Troubles visuels (dont diplopie)	Fréquents	Rares
Affection de l'oreille et du labyrinthe	Acouphène	Peu fréquents	Peu fréquents
	Perte de l'audition	-	Très rares
Affections cardiaques	Palpitations	Fréquents	-
	Arythmie (dont bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)	Peu fréquents	-
	Angine de poitrine	Rares	-
	Infarctus du myocarde	Très rares	-
Affections vasculaires	Bouffées vasomotrices	Fréquents	-
	Hypotension	Peu fréquents	-
	Vascularite	Très rares	-
Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales	Douleur pharyngolaryngée	-	Fréquents
	Epistaxis	-	Fréquents
	Dyspnée	Fréquents	-
	Rhinite	Peu fréquents	-
	Toux	Peu fréquents	-
	Pneumopathie interstitielle, en particulier lors de traitements à long terme	-	Fréquence indéterminée
Affections gastro-intestinales	Hyperplasie gingivale	Très rares	-
	Nausées	Fréquents	Fréquents
	Douleurs abdominales hautes et basses	Fréquents	Peu fréquents
	Vomissements	Peu fréquents	Peu fréquents
	Dyspepsie	Fréquents	Fréquents
	Modifications du transit intestinal (dont diarrhées et constipation)	Fréquents	-
	Sécheresse buccale	Peu fréquents	-
	Dysgueusie	Peu fréquents	-
	Diarrhées, constipation, flatulence	-	Fréquents
	Gastrite	Très rares	-
	Pancréatite	Très rares	Peu fréquents
	Eructation	-	Peu fréquents
Affections hépatobiliaires	Hépatite	Très rares	Peu fréquents
	Cholestase	-	Rares
	Insuffisance hépatique	-	Très rares
	Ictère	Très rares	-
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Dermatose bulleuse dont érythème polymorphe	Très rares	Rares
	Œdème de Quincke	Très rares	-
	Erythème polymorphe	Très rares	-
	Alopécie	Peu fréquents	Peu fréquents
	Purpura	Peu fréquents	-
	Décoloration de la peau	Peu fréquents	-
	Prurit	Peu fréquents	Peu fréquents
	Eruption	Peu fréquents	Peu fréquents
	Hyperhidrose	Peu fréquents	-
	Exanthème	Peu fréquents	-
	Urticaire	Peu fréquents	Peu fréquents
	Œdème angioneurotique	Très rares	Rares
	Dermatite exfoliative	Très rares	-
	Photosensibilité	Très rares	-
	Syndrome de Stevens-Johnson	Très rares	Rares
	Nécrolyse épidermique toxique	Fréquence indéterminée	Rares
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Gonflement des articulations (dont gonflement des chevilles)	Fréquents	Fréquents
	Crampes musculaires, spasmes musculaires	Fréquents	Fréquents
	Arthralgie, myalgie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	Peu fréquents	Fréquents
	Douleur dorsale	Peu fréquents	Fréquents
	Douleur cervicale	-	Peu fréquents
	Douleur des extrémités	-	Fréquents
	Fatigue musculaire	-	Peu fréquents
	Myosites (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	-	Rares
	Rhabdomyolyse, myopathie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	-	Rares
	Rupture musculaire	-	Rares
	Tendinopathies, dans de rares cas rupture de tendon	-	Rares
	Syndrome lupoïde	-	Très rares
	Myopathie nécrosante à médiation auto-immune	-	Fréquence indéterminée (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)
Affections du rein et des voies urinaires	Trouble de la miction, nycturie, pollakiurie	Peu fréquents	-
Affections des organes de reproduction et du sein	Impuissance	Peu fréquents	Peu fréquents
	Gynécomastie	Peu fréquents	Très rares
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Œdème	Très fréquents	Peu fréquents
	Œdème périphérique	-	Peu fréquents
	Fatigue	Fréquents	Peu fréquents
	Asthénie	Fréquents	Peu fréquents
	Douleur thoracique	Peu fréquents	Peu fréquents
	Douleur	Peu fréquents	-
	Malaise	Peu fréquents	Peu fréquents
	Fièvre	-	Peu fréquents
Investigations	Augmentation des enzymes hépatiques : alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase (principalement en relation avec une cholestase)	Très rares	Fréquents
	Augmentation des CK sanguines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)	-	Fréquents
	Leucocyturie	-	Peu fréquents

* Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Insuffisance cardiaque

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l'incidence rapportée des oedèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les inhibiteurs calciques dont l'amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Effets hépatiques

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant le début du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci, ainsi qu'en cas de signes ou symptômes évocateurs d'une altération hépatique. En cas d'élévation du taux sérique des transaminases, une surveillance s'impose jusqu'à normalisation.

Une augmentation persistante des ALAT ou des ASAT dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) doit conduire à l'arrêt du traitement.

La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n'ont pas été établies.

En raison de la présence d'atorvastatine, CADUET doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool, chez les patients présentant une insuffisance hépatique et/ou des antécédents d'affection hépatique.

Effets musculaires

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies. Ces atteintes musculaires peuvent rarement évoluer vers une rhabdomyolyse, caractérisée par des taux élevés de créatine kinase (CK) (plus de 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale, et être fatale dans certains cas.

Un dosage régulier des taux de CK ou d'autres enzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine. Cependant, le dosage des CK est recommandé avant toute initiation d'un traitement par une statine chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse ainsi que chez ceux présentant des symptômes musculaires pendant un traitement par une statine (voir ci-dessous).

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L'IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Avant initiation du traitement

CADUET doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de créatine kinase (CK) doit être contrôlé dans les situations suivantes :

·         Insuffisance rénale.

·         Hypothyroïdie.

·         Antécédent personnel ou familial de maladies musculaires génétiques.

·         Antécédent personnel de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

·         Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessive d'alcool.

·         Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

·         Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du bénéfice/risque du traitement, de même qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux initial de CK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats. En cas d'élévation significative de la CK (plus de 5 fois la LSN) avant le traitement, celle-ci devra être systématiquement recontrôlée dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

·         Il est recommandé de demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

·         Si les symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement avec CADUET, un dosage de CK doit être effectué ; si le taux de CK est significativement élevé (plus de 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

·         Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CK ne dépasse pas 5 fois la LSN.

·         Si les symptômes disparaissent et que le taux de CK redevient normal, la réintroduction de CADUET peut être envisagée à la dose la plus faible et sous étroite surveillance.

·         Le traitement par CADUET doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative du taux de CK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

L'amlodipine n'a pas d'effet sur les paramètres biologiques.

Associations avec d'autres médicaments

Comme avec les autres statines, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque CADUET est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (par ex. ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (par ex. bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir, lédipasvir/sofosbuvir), l'érythromycine, la niacine, l'ézétimibe ou, la colchicine. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l'association de ces médicaments avec CADUET est nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué et une surveillance clinique adaptée est recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

CADUET ne doit pas être administré simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique, et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d'une co-administration de CADUET et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients sous placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l'inclusion de l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertaine. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont exceptionnellement été rapportés avec certaines statines, particulièrement lors de thérapie de longue durée (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux non-productive et une altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine devra être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».