Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

BYDUREON LP 2 mg

Remboursement sur ordonnance : 65%

Catégorie :Métabolisme et nutrition

Principes actifs :Exénatide

Excipients : Poudre :, Poly (DL lactide-co-glycolide), Saccharose, Solvant :, Carmellose sodique, Sodium chlorure, Polysorbate 20, Dihydrogénophosphate de sodium, Phosphate de disodium, Eau pour injections, Sodium hydroxyde

Notice

Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué pour : Diabète de type 2

Posologie

Adulte de plus de 18 ans . Traitement en association. Diabète de type 2. Voie SC (implicite)

2 mg 1 fois par semaine par voie SC dans la cuisse, l'abdomen ou le bras. ou 1 dose 1 fois par semaine par voie SC dans la cuisse, l'abdomen ou le bras. Se conserve au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).

Administration

Voie SC.

Informations importantes

Contre-indication

Contre-indiqué dans les cas suivants: Diabète de type 1, Acidocétose, Grossesse, Allaitement, Femme envisageant une grossesse, Absence de contraception féminine efficace, Voie IV, Voie IM, Insuffisance rénale (Clcr < 50 ml/mn), Maladie gastro-intestinale sévère

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquents étaient principalement gastro-intestinaux (nausées qui étaient l'effet indésirable le plus fréquent et qui étaient associées à l'initiation du traitement et qui diminuaient avec le temps, et des diarrhées). Par ailleurs, des réactions au site d'injection (prurits, nodules, érythèmes), une hypoglycémie (avec les sulfamides hypoglycémiants), et des céphalées ont été observées. La plupart des effets indésirables associés à l'utilisation de l'exénatide à libération prolongée étaient d'intensité légère à modérée.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables de l'exénatide à libération prolongée identifiés à partir des études cliniques et des notifications spontanées (non observés dans les études cliniques, fréquence indéterminée) sont résumées dans le Tableau 1 ci-dessous.

Dans les études cliniques de l'exénatide à libération prolongée, les traitements de base incluaient un régime alimentaire et une activité physique, la metformine, un sulfamide hypoglycémiant, une thiazolidinedione, une association de traitements hypogycémiants oraux ou une insuline basale.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables de l'exénatide à libération prolongée identifiés dans les études cliniqueset les notifications spontanées

Classe de système d'organes /Effets indésirables Fréquence de survenue

Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire
Réaction anaphylactique


X1

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoglycémie (avec un sulfamide hypoglycémiant) X1




Hypoglycémie (avec insuline)
X2, 3



Diminution de
X1



l'appétit





Déshydratation

X1


Affections du système nerveux
Céphalées
X1



Sensation vertigineuse
X1



Dysgueusie

X1


Somnolence

X1


Affections gastro- intestinales
Obstruction intestinale

X1


Pancréatite aiguë (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

X1


Nausées X1




Vomissements
X1



Diarrhée X1




Dyspepsie
X1



Douleur abdominale
X1



Reflux gastro- oesophagien
X1



Distension abdominale
X1



Eructation

X1


Constipation
X1



Flatulence
X1



Affections de la peau et du tissu sous- cutané
Eruption maculaire ou papuleuse




X4
Prurit, et / ou urticaire
X1



Oedème angioneurotique




X4
Abcès et cellulite au site d'injection




X4
Hyperhidrose

X1


Alopécie

X1


Affections du rein et des voies urinaires
Altération de la fonction rénale incluant insuffisance rénale aiguë, aggravation d'une insuffisance rénale chronique, atteinte rénale, augmentation de la créatinine sérique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

X1


Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Prurit au site d'injection
X1



Fatigue
X1



Erythème au site d'injection
X1



Eruption au site d'injection

X1


Asthénie
X1



Sensation de nervosité


X1

Investigations
INR augmenté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)




X4

1 Fréquence établie à partir de la base de données des douze études à long terme terminées d'efficacité

et de sécurité de l'exénatide à libération prolongée. N total = 2868, (patients sous sulfamide hypoglycémiant n = 1002)

2 Basée sur les événements d'hypoglycémie qui :

  1. résultent d'une perte de conscience, de convulsions, ou d'un coma qui se sont résolus après administration de glucagon ou de glucose OU

  2. demandent l'assistance d'une tierce personne pour la prise en charge du fait d'une altération de la conscience ou du comportement et présentant une glycémie < 54 mg/dL (3 mmol/L) OU

  3. présentent des symptômes d'une hypoglycémie avec une glycémie concomitante < 54 mg/dL (3 mmol/L) avant traitement.

3 Fréquence rapportée, de la période de traitement de 28 semaines de l'étude contrôlée, de l'exénatide à libération prolongée en ajout de l'insuline glargine (N=231).

4 Fréquence établie à partir des données issues des notifications spontanées de l'exénatide à libération

prolongée (dénominateur inconnu).

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypoglycémie

L'incidence des hypoglycémies était augmentée quand l'exénatide à libération prolongée était associé à un sulfamide hypoglycémiant (24,0 % versus 5,4 %) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Afin de réduire le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

L'exénatide à libération prolongée était associé à une incidence des épisodes d'hypoglycémie significativement plus faible que l'insuline basale chez les patients recevant également un traitement par metformine (3 % versus 19 %) et chez les patients recevant également un traitement par metformine plus sulfamide hypoglycémiant (20 % versus 42 %).

A travers 12 études, la plupart des épisodes (99,9 % n=649) d'hypoglycémie étaient mineurs, et résolus avec une administration orale d'hydrate de carbone. Une hypoglycémie majeure a été rapportée chez un patient qui a eu une glycémie faible (2,2 mmol/l) et a nécessité une assistance avec un traitement oral par hydrate de carbone qui a résolu l'effet indésirable.

Quand l'exénatide à libération prolongée était ajouté à l'insuline basale, aucun ajustement de la dose initiale d'insuline ne s'est avéré nécessaire. L'exénatide à libération prolongée en association avec l'insuline basale n'a montré aucune différence cliniquement significative de l'incidence des épisodes d'hypoglycémie comparée à l'insuline. Aucun épisode d'hypoglycémie majeure n'a été rapporté dans le groupe de l'exénatide à libération prolongé associé à l'insuline.

Nausées

L'effet indésirable rapporté le plus fréquemment était des nausées. D'une façon générale, 20 % des patients traités avec l'exénatide à libération prolongée ont présenté au moins un épisode de nausées comparé à 34 % des patients traités avec l'exénatide à libération immédiate. La plupart des épisodes de nausées étaient d'intensité légère à modérée. Chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l'initiation du traitement, la fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement.

Dans l'étude contrôlée sur 30 semaines, l'incidence des sorties d'études pour effets indésirables était de 6 % chez les patients traités par l'exénatide à libération prolongée, de 5 % chez les patients traités par l'exénatide à libération immédiate. Dans les différents groupes de traitement, les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d'étude étaient des nausées et des vomissements. Les sorties d'étude liées aux nausées ou vomissements concernaient respectivement < 1 % des patients traités par l'exénatide à libération prolongée et 1 % des patients traités par l'exénatide à libération immédiate.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par l'exénatide à libération prolongée comparé aux patients traités par un comparateur (16 % versus 2 à 7 %) durant la phase contrôlée de 6 mois des études. Ces réactions au site d'injection ont généralement été d'intensité légère et n'ont d'ordinaire pas conduit à une sortie d'étude. Les patients peuvent recevoir un traitement symptomatique pour les soulager, tout en continuant le traitement. Un autre site d'injection doit être utilisé chaque semaine pour les injections ultérieures. En post-commercialisation, des cas d'abcès et de cellulite au site d'injection ont été rapportés.

Des petits nodules sous-cutanés au site d'injection ont été observés très fréquemment au cours des études cliniques, ce qui est cohérent avec les propriétés connues des formulations poly (D,L-lactide- co-glycolide) des microsphères de polymère. La plupart de ces nodules étaient asymptomatiques, n'influaient pas sur la participation à l'étude et disparaissaient au bout de 4 à 8 semaines.

Immunogénicité

Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides, les patients traités par l'exénatide à libération prolongée peuvent développer des anticorps anti-exénatide. Chez la plupart des patients développant des anticorps, le taux d'anticorps a diminué au cours du temps.

La présence d'anticorps (taux élevés ou faibles) ne prédit en rien le contrôle glycémique pour un patient donné.

Dans les études cliniques avec l'exénatide à libération prolongée, approximativement 45 % des patients avaient un faible taux d'anticorps anti-exénatide à la fin de l'étude. Globalement le pourcentage de patients avec anticorps était homogène à travers les études cliniques. Globalement, le contrôle glycémique (HbA1c) était comparable à celui observé chez les patients sans anticorps. En moyenne dans les études de phase 3, 12 % des patients avaient un taux plus élevé d'anticorps. La réponse glycémique à l'exénatide à libération prolongée était absente à la fin de la période contrôlée des études pour une partie d'entre eux ; 2,6 % des patients avec un taux élevé d'anticorps n'ont pas eu d'amélioration de la glycémie alors que 1,6 % des patients sans anticorps n'ont pas non plus présenté d'amélioration de la glycémie.

Les patients avec anticorps anti-exénatide ont tendance à présenter plus de réactions au site d'injection (par exemple : rougeur de la peau et démangeaison), en revanche, les taux et les types d'effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les patients sans anticorps anti-exénatide.

Au cours de l'étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines, l'incidence des réactions au site d'injection potentiellement immunogènes (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) était de 9 % chez les patients traités par l'exénatide à libération prolongée. Ces réactions étaient moins fréquemment observées chez les patients sans anticorps (4 %) comparé aux patients avec anticorps (13 %), avec une incidence plus grande chez ceux avec un taux d'anticorps plus élevé.

L'étude d'échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide n'a montré aucune réaction croisée significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).

Perte de poids rapide

Dans une étude à 30 semaines, approximativement 3 % (n=4/148) des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté au moins une période de perte de poids rapide (perte de poids supérieure à 1,5 kg/semaine enregistrée entre deux visites d'étude consécutives).

Augmentation de la fréquence cardiaque

Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,6 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (74 bpm) a été observée lors de l'analyse poolée des études cliniques avec l'exénatide à libération prolongée. Quinze pour cent des patients traités par l'exénatide à libération prolongée ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm ; environ 5% à 10% des patients au sein des autres groupes de traitement ont présenté des augmentations moyennes de laFC ≥ 10 bpm.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Mise en garde

L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1 ou une acidocétose diabétique.

L'exénatide à libération prolongée ne peut pas se substituer à l'insuline. Des cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la prise d'insuline ou une réduction rapide de la dose d'insuline (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'exénatide à libération prolongée ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale dialysés, la fréquence et la sévérité des effets indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques d'exénatide à libération immédiate, par conséquent l'exénatide à libération prolongée n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

L'expérience clinique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée est limitée et l'utilisation de l'exénatide à libération prolongée n'est pas recommandée.

Il y a eu des notifications peu fréquentes d'altération de la fonction rénale avec l'exénatide, incluant des cas d'augmentation de la créatinine sérique, d'atteinte rénale, d'aggravation d'une insuffisance rénale chronique et d'insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces évènements sont survenus chez des patients qui présentaient par ailleurs d'autres conditions pouvant entraîner une déshydratation parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou recevant des médicaments connus pour affecter la fonction rénale et l'état d'hydratation. Ces médicaments peuvent être : les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens et les diurétiques. L'altération de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l'arrêt des médicaments potentiellement en cause, dont l'exénatide.

Maladie gastro-intestinale sévère

L'exénatide à libération prolongée n'a pas été étudié chez les patients ayant une pathologie gastro- intestinale sévère, dont la gastroparésie. Son utilisation est souvent associée à des effets indésirables gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements et des diarrhées. L'utilisation de l'exénatide à libération prolongée n'est donc pas recommandée chez les patients atteints d'une maladie gastro- intestinale sévère.

Pancréatite aiguë

L'utilisation des agonistes du récepteur GLP-1 a été associée à un risque de développement de pancréatites aiguës. Dans les études cliniques portant sur l'exénatide à libération prolongée, une pancréatite aiguë est survenue chez 0,3 % des patients. Il y a eu des notifications spontanées de pancréatites aiguës avec l'exénatide à libération prolongée. L'évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique, à l'exception de très rares cas de pancréatite nécrosante ou hémorragique et/ou de décès rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës : une douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, l'exénatide à libération prolongée doit être arrêté ; si la pancréatite aiguë est confirmée, l'exénatide à libération prolongée ne doit pas être réadministré. La prudence s'impose chez les patients avec des antécédents de pancréatite.

Association de médicaments

L'utilisation de l'exénatide à libération prolongée en association avec les dérivés de la D- phénylalanine (les méglitinides), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ou les agonistes des récepteurs au GLP-1, n'a pas été étudiée. L'utilisation de l'exénatide à libération prolongée en association à l'exénatide à libération immédiate n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

Interaction avec la warfarine

Des cas d'augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) ont été spontanément rapportés, parfois associées à des saignements, lors de l'utilisation concomitante de la warfarine et de l'exénatide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hypoglycémie

Le risque d'hypoglycémie était augmenté lorsque l'exénatide à libération prolongée était utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant au cours des études cliniques. En outre, dans les études cliniques, l'incidence des hypoglycémies était augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère et traités par une association comportant un sulfamide hypoglycémiant, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie associé à l'utilisation d'un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée.

Perte de poids rapide

Une perte de poids rapide supérieure à 1,5 kg par semaine a été observée chez des patients traités par l'exénatide. Une perte de poids de cette importance pourrait avoir des conséquences délétères. Les patients ayant une perte de poids rapide doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes de cholélithiase.

Arrêt de traitement

Après l'arrêt du traitement, l'effet de l'exénatide à libération prolongée peut perdurer car les taux plasmatiques d'exénatide diminuent pendant plus de 10 semaines. Par conséquent, le choix d'autres médicaments et de leur dose doit être pris en compte, car des effets indésirables peuvent continuer à se produire et l'efficacité peut, au moins en partie, persister tant que les taux d'exénatide diminuent.

Excipients

Contenu en sodium : ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et peut donc être considéré comme pratiquement « sans sodium ».

Voir aussi

Code UCD7: 9408671

Code UCD13: 3400894086710

Code CIS: 66105532

Médicament T2A: Non

Laboratoire exploitant: ASTRAZENECA

Prix vente TTC: 77.55€

Taux de TVA: 2.1%

TFR (Tarif forfaitaire de responsabilité): non

Base de Remboursement: 77.55

Taux SS: 65%

Agréments collectivités: oui

Code Acte pharmacie: PH7

Date AMM: 01/10/2014

Rectificatif AMM: 02/07/2019

Marque: BYDUREON

Gamme: Sans gamme

Code GTIN13: 3400928012012

Référence LPPR: aucune