ATORVASTATINE

Principes actifs : Atorvastatine

Les gammes de produits

ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg cp

Remboursable

Sur prescription seulement

Hypercholestérolémie pure (Type IIa)
Hypercholestérolémie mixte (Type IIb)
Prévention cardiovasculaire chez le patient à risque élevé d'un premier accident

Forme :

 Comprimé pelliculé

Catégories :

 Cardiologie et angéiologie, Prévention cardiovasculaire, Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (Statines), Atorvastatine, Métabolisme et nutrition, Médicaments modificateurs des lipides, Médicaments modificateurs des lipides, non associés, Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (Statines), Atorvastatine

Principes actifs :

 Atorvastatine

Posologie pour ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg cp

Indications

Hypercholestérolémie pure (Type IIa), Hypercholestérolémie mixte (Type IIb), Prévention cardiovasculaire chez le patient à risque élevé d'un premier accident

Posologie

Adulte de plus de 18 ans (implicite)
1 comprimé 1 fois par jour.

Enfant de 10 ans à 18 ans . Hypercholestérolémie (implicite)
1 comprimé 1 fois par jour.

Administration

Voie orale

Recommandations patient

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER LE MEDECIN OU LE SERVICE DES URGENCES DE L'HOPITAL LE PLUS PROCHE en cas de :

- Réaction allergique : gonflement du visage, de la langue, de la gorge pouvant provoquer d'importantes difficultés à respirer.

- Pelade, gonflement de la peau, cloques (sur la peau, dans la bouche, sur la zone génitale et autour des yeux) et de la fièvre.

- Eruption cutanée de taches roses-rouges, surtout sur les paumes des mains ou la plante des pieds, pouvant former des cloques.

- Faiblesse musculaire, endolorissement ou douleurs musculaires, associées à une sensation de malaise ou de fièvre.

CONSULTER LE MEDECIN DES QUE POSSIBLE en cas de saignements inhabituels ou d'hématomes.
EVITER la consommation de jus de pamplemousse et la consommation importante d'alcool.
FEMME en AGE de PROCREER : utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement.

EVITER toute préparation à base de millepertuis (Hypericum perforatum).



Contre-indications pour ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg cp

  • Affection hépatique évolutive
  • Elévation prolongée et inexpliquée des transaminases > 3 N
  • Grossesse
  • Allaitement
  • Absence de contraception féminine efficace
  • CPK musculaire > 5 N
  • Patient de moins de 6 ans
  • Enfant de 6 à 10 ans
  • Intolérance au lactose

Effets indésirables pour ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg cp

Niveau d’apparition des effets indésirables

Fréquent

Céphalée

Constipation

Diarrhée

Douleur abdominale

Dyspepsie

Epistaxis

Flatulence

Rhinopharyngite

Myalgie

Arthralgie

Hyperglycémie

Anomalie fonctionnelle hépatique

Réaction allergique

Douleur dorsale

Nausée

Spasme musculaire

Gonflement des articulations

Douleur aux extrémités

Douleur pharyngolaryngée

Augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase

Alopécie

Anorexie

Asthénie

Douleur thoracique

Fatigue

Hépatite

Hypoglycémie

Insomnie

Pancréatite

Prise de poids

Urticaire

Vertige

Eruption cutanée

Cauchemars

Dysgueusie

Eructation

Oedème périphérique

Paresthésie

Malaise

Vision floue

Pyrexie

Vomissement

Prurit cutané

Amnésie

Fatigue musculaire

Douleur cervicale

Leucocyturie

Acouphène

Hypoesthésie

Cholestase

Oedème angioneurotique

Thrombopénie

Dermatose bulleuse

Myopathie

Neuropathie périphérique

Rhabdomyolyse

Myosite

Rupture tendineuse

Tendinopathie

Trouble de la vue

Déchirure musculaire

Gynécomastie

Insuffisance hépatique

Pneumopathie interstitielle

Réaction d'hypersensibilité

Syndrome lupique

Anaphylaxie

Perte d'audition

Diabète

Dépression

Syndrome de Stevens-Johnson

Erythème multiforme

Troubles sexuels

Nécrose épidermique toxique

Myoglobinurie

Augmentation des taux de transaminases

Myoglobinémie

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire


Les essais cliniques contrôlés ayant comparé l'effet de l'atorvastatine à un placebo chez 16.066 patients (8755 patients traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2% des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables, contre 4,0% des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables avec l'atorvastatine, présentés ci-dessous ont été observés lors des essais cliniques et depuis la mise sur le marché.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence selon la convention suivante : fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10.000, < 1/1.000) ; très rares (≤ 1/10.000) ; inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquents : réactions allergiques.

Très rares : anaphylaxie (hypersensibilité).

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquents : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquents : cauchemar, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées.

Peu fréquents : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, amnésie, dysgueusie.

Rares : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquents : vision trouble.

Rares: troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquents : acouphènes.

Très rares : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : douleurs laryngo-pharyngées, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Peu fréquents : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquents : hépatite.

Rares : cholestase.

Très rares : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquents : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rares : oedème angioneurotique, dermatite bulleux dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, spasmes musculaires, douleur dorsale, oedème des articulations.

Peu fréquents : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rares : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, déchirure musculaire, tendinopathies parfois compliquées de rupture.

Très rare : Syndrome lupique

Inconnu : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir section Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquents: malaise, asthénie, douleur thoracique, oedème périphérique, fatigue, fièvre.

Investigations

Fréquents : modifications des tests hépatiques, augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Peu fréquents : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMGCoA réductase, des augmentations des taux de transaminases sériques ont été rapportées chez des patients traités par l'atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et ne nécessitaient pas l'interruption du traitement. Des augmentations  des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8% des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5% des patients traités par atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec d'autres inhibiteurs de l'HMGCoA rédustase lors d'essais cliniques. Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4% des patients traités par atorvastatine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profil d'effets indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des infections, indépendamment de l'évaluation de la causalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé au cours d'une étude de 3 ans basée sur l'évaluation de la maturation et du développement globaux, l'évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire au profil de sécurité connu de l'atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l'atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patients étaient dans une tranche d'âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche d'âge de 10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables sont similaires chez l'enfant et l'adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors des traitements de longue durée ont également été observés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, antécédents d'hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.

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Grossesse et allaitement pour le ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg cp

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures de contraception fiables pendant le traitement (voir rubrique Contre-indications).

Grossesse

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse.

La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé avec l'atorvastatine  n'a été réalisé chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMGCoA réductase ont été rapportés (voir rubrique Contre-indications).

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le traitement de la mère par atorvastatine est susceptible de réduire les taux foetal de mévalonate, précurseur dans la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie lente et progressive et, habituellement, l'arrêt du traitement hypocholestérolémiant pendant la période de grossesse n'aura pas de répercussions sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée.

Le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à la certitude d'absence de grossesse.

Allaitement

On ignore si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ZENTIVA ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique Contre-indications). L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique).


Mise en garde pour ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg cp

Mise en garde

Insuffisance hépatique

Des tests hépatiques doivent être réalisés avant le début du traitement, puis régulièrement après l'instauration de celui-ci, ainsi qu'en cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu'à normalisation.

En cas d'élévation persistante des transaminases au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la réduction des doses, voire l'arrêt du traitement est recommandé (voir rubrique Effets indésirables.).

ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) récent, mais ne présentant pas d'insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients recevant un placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l'inclusion dans l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg n'est pas établie. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Effets sur les muscles squelettiques

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peut, dans de rares cas affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent, dans de rares cas, évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale, caractérisée par des taux élevés de créatinine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale potentiellement grave.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L'IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine, un anticorps anti-HMG CoA réductase positif et une amélioration par des agents immunosuppresseurs..

Avant initiation du traitement

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter le traitement, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les situations suivantes:

· Insuffisance rénale,

· Hypothyroïdie,

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires,

· Antécédents personnels de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate,

· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool,

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

· Dans les situations pouvant s'accompagner d'une augmentation du taux plasmatique du produit, telles que les interactions médicamenteuses (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), et certaines sous-populations possédant des marqueurs génétiques particuliers (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Dans ces situations, une évaluation du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu'une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d'autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats.

En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement devra être envisagé même si le taux de CPK ≤ 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et le taux de CPK se normalise, la réintroduction du traitement par l'atorvastatine ou une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompue en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d'autres traitements médicamenteux

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec des médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transport protéique (par exemple : ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en cas d'association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (par ex. boceprevir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir, ledipasvir/sofosbuvir) l'érythromycine, la niacine ou l'ézetimibe.

Dans la mesure du possible, des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées.

Dans les cas où l'association à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De plus dans le cas d'utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être envisagée et un monitoring clinique approprié de ces patients est recommandé (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d'une co-administration de ce médicament et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n'a été observé au cours d'une étude de 3 ans basée sur l'évaluation de la maturation et du développement globaux, l'évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voir rubrique Effets indésirables).

Pneumopathie  interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapporté avec des statines, en particulier en cas de traitement à long terme, pouvant s'accompagner des symptômes suivants : dyspnée, toux non productive et altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre) (voir rubrique Effets indésirables).

En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle, le   traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA   doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe thérapeutique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, déficit en lactase de totale ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

Surveillance fonction hépatique

Augmentation des transaminases

Consommation importante d'alcool

Antécédent d'affection hépatique

Antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique

Antécédent d'infarctus lacunaire

Facteur prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse

Sujet âgé de plus de 70 ans

Symptômes suggestifs d'atteinte musculaire

Crampe musculaire

Faiblesse musculaire

Rhabdomyolyse

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

Pneumopathie interstitielle

Facteurs de risque de diabète

Insuffisance hépatique

Patiente en âge de procréer

Aptitude à conduire

ATORVASTATINE ZENTIVA n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Interaction avec d'autre médicaments

+ Effets de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l'atorvastatine sont des substrats de l'OATP1B1. L'atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat du transporteur d'efflux P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l'absorption intestinale et la clairance biliaire de l'atorvastatine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).L'administration concomitante de médicaments inhibant le CYP3A4 ou le transporteur protéique est susceptible d'entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et d'accroître le risque de myopathie. Ce risque sera également augmenté lors de l'association  de l'atorvastatine avec des produits pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézetimibe (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine (voir Tableau 1). L'administration concomitante de ATORVASTATINE ZENTIVA et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la delavirdine, le stiripentol, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, le posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex., elbasvir/grazoprévir) et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indinavir et le darunavir) doit être évitée dans la mesure du possible. Lorsque cette association ne peut être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d'atorvastatine doivent être utilisées et une surveillance clinique des patients est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l'érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent également entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir tableau 1). Une augmentation du risque de myopathie a été observée lors de l'association de l'érythromycine avec les statines.

Il n'existe pas, à ce jour, d'études d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone et du vérapamil sur l'atorvastatine. Ces deux produits sont connus comme étant des inhibiteurs du CYP3A4, et leur association avec l'atorvastatine peut entrainer une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique des patients est recommandée lorsque l'atorvastatine est utilisée avec des inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4.

Une surveillance clinique est recommandée après introduction de ces inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4 ou après adaptation de leur posologie.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que l'efavirenz, la rifampicine,  le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine.

En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration décalée dans le temps de l'atorvastatine et de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.

L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité doit être particulièrement surveillée.

Toutefois, les effets de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires de l'atorvastatine ne sont pas connus et si l'administration concomitante ne peut être évitée, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs du transport protéique  peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine. La ciclosporine et le létermovir sont tous deux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dans l'élimination de l'atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP, ce qui entraîne une exposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau 1). Les effets de l'inhibition des transporteurs hépatiques d'absorption sur l'exposition à l'atorvastatine dans les cellules ne sont pas connus. Dans le cas où l'administration concomitante des deux produits ne peut être évitée, une diminution de dose et un monitoring clinique de l'efficacité sont recommandés (voir tableau 1).

L'utilisation d'atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Gemfibrozil / fibrates

L'utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à des effets secondaires musculaires, incluant une rhabdomyolyse. La probabilité de survenue de ces effets musculaires est susceptible d'augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un fibrate et d'atorvastatine. Si une telle association ne peut être évitée, la plus faible dose d'atorvastatine permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent être soumis à une surveillance appropriée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Ezétimibe

L'utilisation de l'ézétimibe seule peut entraîner des effets musculaires à type de  rabdomyolyse.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine. Un suivi clinique  de ces patients est recommandé.

Colestipol

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont diminuées (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74) lorsque le colestipol est administré avec l'atorvastatine. Cependant, les effets hypolipémiants sont plus prononcés lorsque les deux produits sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée de chacun de ces médicaments.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu'elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Colchicine

Les études d'interaction entre l'atorvastatine et la colchicine n'ont pas été réalisées. Des cas de myopathie ont été rapportés après administration concomitante d'atorvastatine et de colchicine. Un monitoring clinique étroit est recommandé en cas d'association de ces deux produits.

+ Effets de l'atorvastatine sur  les médicaments administrés en association

Digoxine

Lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et d'atorvastatine 10 mg, les concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre sont légèrement augmentées. Un suivi étroit des patients doit être réalisé en cas d'association d'atorvastatine et de digoxine.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'ATORVASTATINE ZENTIVA et d'un contraceptif oral entraîne une augmentation des concentrations plasmiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 seconde, du temps de prothrombine (TP) au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que les cas d'interactions cliniquement significative entre l'atorvastatine et les anticoagulants soit très faible, le TP doit être déterminé avant de débuter l'association entre atorvastatine et anticoagulants coumariniques, puis à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune modification significative du TP n'apparaît.

Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le TP pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée.

Le traitement par atorvastatine n'a jamais été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulant.

+ Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses ont été réalisées uniquement chez l'adulte. L'étendu des interactions chez l'enfant n'est pas connue.

Les interactions décrites ci-dessus ainsi que les mises en garde et précautions d'emploi doivent être prises en compte pour les enfants (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Tableau 1 : Effets des médicaments co-administrés sur les paramètres pharmacocinétiques de l'atorvastatine.

Médicament administré en association et posologie Atorvastatine
Dose (mg) Ratio de la SSC(1) Recommandations(2)
Glécaprévir 400 mg 1x/jour/ Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours 10 mg 1x/jour pendant 7 jours 8,3 L'association avec des produits contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
Tipranavir 500 mg x2/j Ritonavir 200 mg x2/j, pendant 8 j (J14 à J21) 40 mg à J1 10 mg à J20 9,4 Dans le cas où l'administration avec l'atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/j. Un suivi clinique de ces patients est recommandé.
Telaprevir 750 mg toute les 8  h pendant 10 jours 20 mg dose unique 7,9
Ciclosporine 5,2 mg/kg/j dose stable 10 mg x 1/j pendant 28 j 8,7
Lopinavir 400 mg x 2/j Ritonavir 100 mg x2/j pendant 14 jours 20 mg x1/j pendant 4 jours 5,9 Dans le cas où l'administration avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la  dose d'entretien d'atorvastatine est recommandée. Pour des doses > 20 mg/j, une surveillance clinique de ces patients est recommandée.
Clarithromycine 500 mg x2/j pendant 9 jours 80 mg x1/j pendant 8 jours 4,4
Saquivir 400 mg x2/j Ritonavir 300 mg x 2/j de J5 à J7, puis 400 mgx2/j à J8) (à J5-18, 30 min après administration de l'atorvastatine) 40 mg x1/j pendant 4 j 3,9 Dans le cas où l'administration avec l'atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d'entretien d'atorvastatine est recommandée. Pour des doses > 40 mg/j, un suivi clinique de ces patients est recommandé
Darunavir 300 mg x2/j Ritonavir 100 mg x2/j pendant 9 jours 10 mg x 1/j pendant 4 j 3,3
Itraconazole 200 mg x1/j pendant 4 jours 40 mg dose unique 3,3
Fosamprenavir 700 mg x2/j Ritonavir 100 mg x2/j pendant 14 jours 10 mg x1/j pendant 4 j 2,5
Fosamprenavir 1400 mg x2/j pendant 14 jours 10 mg x 1/j pendant 4 j 2,3
Elbasvir 50 mg 1x/jour/ Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours 10 mg DU 1,95 La dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors de l'association avec des produits contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir.
Létermovir 480 mg 1x/jour, 10 jours 20 mg DU 3,29 La dose d'atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour lors de l'association avec des produits contenant du létermovir.
Nelfinavir 1250 mg x2/j, pendant 14 jours 10 mg x 1/j pendant 28 j 1,74 Pas de  recommandation spécifique
Jus de pamplemousse 240 ml 1x /j(3) 40 mg dose unique 1,37 La consommation d'importantes quantités de jus de pamplemousse n'est pas recommandée au cours du traitement par et atorvastatine.
Diltiazem 240 mg x1/j pendant 28 jours 40 mg dose unique 1,51 Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d'une adaptation posologique du diltiazem.
Erythromycine 500 mg x4/j pendant 7 jours 10 mg dose unique 1,33 Une dose maximale plus faible et  un suivi clinique de ces patients est recommandé
Amlodipine 10 mg dose unique 80 mg dose unique 1,18 Pas de recommandation spécifique
Cimétidine 300 mg x 4/j pendant 2 semaines 10 mg x 1/j pendant 14 jours 1,00 Pas de recommandation spécifique
Colestipol 10 g 2x/jour, 24 semaines 40 mg 1x/jour pendant 8 semaines 0,74** Pas de recommandation spécifique
Suspensions d'hydroxyde d'aluminium et de magnésium : 30 ml x4/j pendant 17 jours 10 mg x 1/j pendant 15 jours 0,66 Pas de recommandation spécifique
Efavirenz 600 mg x1/j pendant 14 j 10 mg x 1/j pendant 3 jours 0,59 Pas de recommandation spécifique
Rifampicine 600 mg x1/j, pendant 7 jours (en co-administration) 40 mg dose unique 1,12 Si l'association ne peut être évitée, l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée avec un suivi clinique
Rifampicine 600 mg x1/j, pendant 5 jours (en administration séquentielle) 40 mg dose unique 0,20
Gemfibrozil 600 mg x2/j pendant 7 jours 40 mg dose unique 1,35 Une dose initiale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.
Fénofibrate 160 mg x1/j pendant 7 jours 40 mg dose unique 1,03 Une dose initiale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.
Boceprevir 800 mg x3/j pendant 7 jours 40 mg dose unique 2,3 Une dose initiale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés. La dose d'atorvastatine ne devra pas excéder 20 mg/j pendant l'association avec le boceprevir.

(1) les données représentées par un facteur X représentent un simple rapport entre l'AUC de l'atorvastatine co-administrée et l'atorvastatine administrée seule. Les données représentées en % représentent la différence relative, en %, par rapport à l'AUC de l'atorvastatine administrée seule (0% = aucun changement).

(2) Voir (rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

(3) Contient un ou plusieurs composés inhibant le CYP3A4 et susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cet iso-enzyme. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse induit également une diminution de 20,4% de l'AUC du métabolite actif de l'atorvastatine. La prise de très larges quantités de jus de pamplemousse (> 1,2 litre par jour pendant 5 jours) augmente l'AUC de l'atorvastatine d'un facteur 2,5 mais également l'AUC des formes actives (atorvastatine et métabolites).

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après la prise de la dose.1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effets de l'Atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés.

Atorvastatine (posologie) Médicament co-administré
Médicament (posologie) Ratio de la SSC(1) Recommandations cliniques
80 mg x1/j pendant 10 j Digoxine 0,25 mg x 1/j, pendant 20 jours 1,15 Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
40 mg x1/j pendant 22 j Contraception orale x1/j, pendant 2 mois Norethindrone 1 mg Ethinylestradiol 0,035 mg 1,28 1,19 Pas de recommandation spécifique
80 mg x1/j pendant 15 j Phénazone 600 mg dose unique (2) 1,03 Pas de recommandation spécifique
10 mg, dose unique Tipranavir 500 mg x2/j/ ritonavir 200 mg x2/j pendant 7 j 1,08 Pas de recommandation spécifique
10 mg x1/j pendant 4 j Fosamprenavir 1400 mg x2/j pendant 14 j 0,73 Pas de recommandation spécifique
10 mg x1/j pendant 4 j Fosamprenavir 700 mg x2/j / ritonavir 100 mg x2/j pendant 14 j 0,99 Pas de recommandation spécifique

(1) Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

(2) L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.


Informations complémentaires pour ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg cp

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Excipients

Noyau : Calcium carbonate, Cellulose microcristalline, Lactose monohydraté, Cellulose hydroxypropyl, Povidone, Silice colloïdale, Magnésium stéarate, Pelliculage : Hypromellose, Macrogol 6000, Titane dioxyde, Talc, Fer oxyde, Lactose monohydraté

Exploitant / Distributeur

ZENTIVA FRANCE

35, Rue du Val de Marne

75214

PARIS CEDEX 13

Code UCD7 : 9381771

Code UCD13 : 3400893817711

Code CIS : 62866294

T2A médicament : Non

Laboratoire titulaire AMM : ZENTIVA FRANCE

Laboratoire exploitant : ZENTIVA FRANCE

Prix vente TTC : 12.26€

Taux de TVA : 2.1%

TFR (Tarif Forfaitaire de Responsabilité) : Non

Base de remboursement : 12.26€

Taux SS : 65%

Agréments collectivités : Oui

Code acte pharmacie : PH7

Date AMM : 22/11/2017

Rectificatif AMM : 16/02/2022

Marque : ATORVASTATINE

Gamme : Sans gamme

Code GTIN13 : 3400930124314

Référence LPPR : Aucune

Sources d'informations

AMM européennes : www.ema.europa.eu/en

AMM françaises : ansm.sante.fr/

Equivalences strictes

ATORVASTATINE ACCORD 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

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ATORVASTATINE ALMUS 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

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ATORVASTATINE ALMUS 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 90

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ATORVASTATINE ALMUS PHARMA 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

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